杂质精制问题？

粗品常温条件不溶于乙腈/水，只有70℃且酸性条件下才能溶解。最佳溶剂比例已经知道，40℃保温析晶、加晶种、活性炭吸附都已经尝试过，都不合格。
乙醇、甲醇/水可以精制合格，但是有生成遗传毒性杂质风险，故不敢 ...
楼主没看明白，不是要最佳比例，是要边缘比例！边缘比例才能分离产品和杂质，先不考虑收率只精制杂质！
40度不是要析晶合格，只是我打个比方的温度，如果正常收率是70%当某温度下只析出7%时杂质是否析出？析出20-30%时杂质是否析出？析出比例？
母液80%水和80%乙腈对杂质的溶解性有什么区别？哪个比例能更多的溶解杂质？要测试的不是或不只是析出的产品！
是全过程的每一个细节！~根据这些细节分析怎么能让产品多析出，怎么能让杂质留在母液中！~是你自己开发这个精制工艺！
算出杂质在不同水和乙腈比例中的溶解度！还需要分析定量，算大约每ml中可溶解杂质多少，产品多少！
这个过程很累，但做下来之后这个项目才是你做的，才不是参考别人工艺套下来的！


另外，如果醇类对杂质有效果可以考虑异丙醇！~可以换其他大分子酸！~如樟脑磺酸等

从源头就控制该杂质，分析该杂质是工艺杂质，还是降解杂质，控制限度，避免在最后一步除杂。

如果有条件，建议试一下高速逆流制备色谱吧，也许还有可能实现
含量只有0.3%，制备色谱能分离出来吗？

只要可以分离开，这个杂质完全可以通过制备色谱除去
此杂质结构不清楚，如果制备色谱进样10mg，杂质含量0.3%也才30ug，打谱鉴定结构也不现实。

一般来说，如果是对甲苯磺酸盐已经可溶解了，8成以上能纯化掉
一般方法是用已经可溶解的乙腈和水改变比例，改变析晶方式，分别测试8成可以解决

比如水比例大到80%已经开始有少量不溶了，滤一下再析晶，测试少量 ...
粗品常温条件不溶于乙腈/水，只有70℃且酸性条件下才能溶解。最佳溶剂比例已经知道，40℃保温析晶、加晶种、活性炭吸附都已经尝试过，都不合格。
乙醇、甲醇/水可以精制合格，但是有生成遗传毒性杂质风险，故不敢尝试。

一般来说，如果是对甲苯磺酸盐已经可溶解了，8成以上能纯化掉
一般方法是用已经可溶解的乙腈和水改变比例，改变析晶方式，分别测试8成可以解决

比如水比例大到80%已经开始有少量不溶了，滤一下再析晶，测试少量不溶，后来的析晶，还有高温和低温母液，看各项里杂质情况
或是20度析晶，你在40度时长时间搅拌，只能析出少量，你看看刚开始析出的是什么，这样把实验分解做细，就能找出产品和杂质的溶解特性，之后就会找到精制方法的。
这种精制就是靠分析的多次测试堆出来的，千万别说测试不方便，测不了那么多样，那就没办法了！~

这种问题我们一般的处理方法是：
1. 用液质联用的方法，得到这个杂质的质谱信息
2. 根据工艺过程各步的反应，推测其可能的结构，并找出根源是哪一步产物的杂质
3. 根据上一步的推测，把各步粗产品都送液质，验证推理是否正确，如果不正确，重复2步
4. 合成这一杂质，验证结构是否正确；同时，如果能放宽质量标准进行放宽质量标准，如果不可行，看看能不能从源头上阻止这一杂质产生，哪怕其它杂质多一点但可以除去也没关系。如果前面两个方案都不行，因为你的API结构是水合盐结构，杂质最后一步产生的可能性非常小，那么就找最容易提纯的一个中间体，进行提纯。

产品不是水合物吗？怎么是盐

只要可以分离开，这个杂质完全可以通过制备色谱除去

1.盐的溶解性差，是否可以考虑游离成母核再纯化。
2.乙腈水溶清后可以考虑活性炭吸附等物理方法
3.过柱或者制备

确定杂质来源，如果是成盐前的话，在成盐前精制控制限度，盐的精制除杂效果较差，建议成盐前控制
杂质时在前一步水解过程中产生的，目前正在优化水解条件控制杂质。

既然该杂质常规纯化办法无法去除，建议还是鉴定该杂志结构后，运用QbD理念“以始为源”分析杂质来源，通过有效手段控制其生成。

如果有条件，建议试一下高速逆流制备色谱吧，也许还有可能实现

确定杂质来源，如果是成盐前的话，在成盐前精制控制限度，盐的精制除杂效果较差，建议成盐前控制

学习了

从源头就控制该杂质，分析该杂质是工艺杂质，还是降解杂质，控制限度，避免在最后一步除杂。

做ms先确定杂质结构 探究杂质来源  再研究精制方法比较可行  盲人摸象到最后往往比较费事的

产品不是水合物吗？怎么是盐
水合盐，一种晶型

粗品常温条件不溶于乙腈/水，只有70℃且酸性条件下才能溶解。最佳溶剂比例已经知道，40℃保温析晶、加晶种、活性炭吸附都已经尝试过，都不合格。
乙醇、甲醇/水可以精制合格，但是有生成遗传毒性杂质风险，故不敢 ...
楼主没看明白，不是要最佳比例，是要边缘比例！边缘比例才能分离产品和杂质，先不考虑收率只精制杂质！
40度不是要析晶合格，只是我打个比方的温度，如果正常收率是70%当某温度下只析出7%时杂质是否析出？析出20-30%时杂质是否析出？析出比例？
母液80%水和80%乙腈对杂质的溶解性有什么区别？哪个比例能更多的溶解杂质？要测试的不是或不只是析出的产品！
是全过程的每一个细节！~根据这些细节分析怎么能让产品多析出，怎么能让杂质留在母液中！~是你自己开发这个精制工艺！
算出杂质在不同水和乙腈比例中的溶解度！还需要分析定量，算大约每ml中可溶解杂质多少，产品多少！
这个过程很累，但做下来之后这个项目才是你做的，才不是参考别人工艺套下来的！


另外，如果醇类对杂质有效果可以考虑异丙醇！~可以换其他大分子酸！~如樟脑磺酸等