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如何确定原料药的有关物质的检测方法?

有关物质检查,包括对产品中残留合成原料、中间体、副产物及可能的降解产物的检查。
不同的物质紫外吸收也不一样,波长的选择很最重要。
先来说说我是怎么做的,希望大家能够补充,一起进步。
首先可以通过DAD考察起始原料、中间体及剧烈破坏的降解产物等的紫外特征。
若没有DAD可通过UV扫描起始原料、中间体等的紫外特征,选择杂质与原料相近的响应值处的波长为有关物质检查波长,并在不同波长下检测破坏试验的回收率,选择主药吸收较大且回收率较高的波长作为检测波长,对于存在响应相差较大的杂质,应采用加校正因子的自身对照法或者杂质对照品法。
再通过破坏试验考察专属性,验证方法的可靠性。通常的做法是:
1.酸降解试验  一般选择0.1N的盐酸,在室温或加热条件下进行考察。酸液的浓度、考察的温度与时间均可根据具体品种,在前期预试验的基础上灵活确定。 
2.碱降解试验  一般选择0.1N的氢氧化钠溶液,在室温或加热条件下进行考察。碱液的浓度、考察的温度与时间均可根据具体品种,在前期预试验的基础上灵活确定。  3.高温降解试验  可分别在固体和溶液状态下进行考察,具体的考察温度与时间均可根据具体品种,在前期预试验的基础上灵活确定。例如,可分别在60、80℃考察30天,或在130℃考察8小时。 
4.光降解试验  可分别在固体和溶液状态下进行考察,具体的光强度与考察时间可根据具体品种,在前期试验的基础上灵活确定。例如,可按照ICH的Q1B指导原则进行2个循环的考察:先经一百二十万勒克斯(Lx)×小时的冷白荧光灯照射,再经200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射。 
5.氧化降解试验  主要在溶液状态下进行考察,氧化剂可采用饱和的氧气或不同浓度的双氧水,分别在室温或加热条件下进行考察。
然后再对相应的杂质进行方法学验证,确定有关物质的检测方法。
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共51个回答
挺全面的,其中也有一些不是很明白的地方,下去在学习一下
其实楼主说的包括2个方面:
1、首先楼主研究的样品是新药还是仿制类的,新药那就待自己找相关文献,方法待自己摸索,根据自己工艺里 的杂质(中间体、起始物料、副反应杂质)及样品进行强制降解产生的杂质,进行研究,确定分析方法。
2、仿制类的,看你仿制USP、EP、还是CHP等如果你仿制USP的话,你要合成或购买USP药典标准里的有关物质相关标准杂质进行SYS确认,并对自己工艺里 的杂质(中间体、起始物料、副反应杂质)及样品进行强制降解产生的杂质进行检测,确认相关杂质与主峰能很好的分离,达到SYS要求。
3、所有杂质的限度要大于对应杂质的LOD,这样你做的 其它项目(回收、线性、精密度、LOD\LOQ、应用等)才有意义。

个人见解   多讨论   
我就是我部门,最有经验的分析员了。没有其他人,可以教我啊。我就想知道,楼主具体是怎么做的?
可参考
破坏试验
水破坏  取原料适量,加水溶解后,在90℃放置24小时。
氧化破坏  取原料适量,用5%过氧化氢溶液溶解后,在90℃放置24小时。
强碱破坏  取原料适量,用1mol/L氢氧化钠溶液溶解后,在90℃放置24 ...
请问,破坏的时间有规定吗?一般应考察多长时间内的?若是放置了24小时或48小时候没有破坏出来,是否还应延长时间?
物料平衡好象比较难算哦,除非含量也一样用HPLC方法,如果用滴定法的话,误差可能会比较大
讲的不错,加一条,做专属性时,要计算物料平衡,才可说明分析方法的可行性
我就是我部门,最有经验的分析员了。没有其他人,可以教我啊。我就想知道,楼主具体是怎么做的?
不是吧,最有经验的人还要模板啊!
1、紫外等吸收图谱只能展示吸收强度,没有实际数据。最好记录要选定的波长附近好几个波长处的峰面积,还要考虑各波长下的信噪比。
2、专属性还要进行流动相选择,确保色谱条件的准确度、精密度、耐用性良好。一次试验的耐用性不能说明问题,有的色谱条件很毁柱子,开始做得好,后来用着用着就不行了。比如盐酸帕罗西汀中国药典异构体方法,用新柱子系统适用性非常好,做几天就不行了。但是欧洲药典的方法就一直很稳定。
3、强制降解试验包括粉末光照、粉末高温、溶液热水解、溶液酸破坏、溶液碱破坏、溶液氧化破坏、溶液光照等。
4、专属性进样还要有重结晶母液。
破坏出来的杂质没有紫外吸收,怎么做物料平衡?

一般的有关物质方法检查的建立 都是在的已有的文献资料的基础上进行对比考察,择其优者,并对方法进行适当的优化,
如果已有的文献资料不适合你的有关物质检查,你也可以自建分析方法。自建的话,是个比较有挑战性 ...
你说的就是我们平时建立方法的步骤,我们大多都是在原有文献资料基础上改进优化的。你们说的物料平衡好像没做过。各位都是高手,学习啦!
可参考
破坏试验
水破坏  取原料适量,加水溶解后,在90℃放置24小时。
氧化破坏  取原料适量,用5%过氧化氢溶液溶解后,在90℃放置24小时。
强碱破坏  取原料适量,用1mol/L氢氧化钠溶液溶解后,在90℃放置24 ...
你说的这种情况,有个前提条件:即,原料是易溶于水的化合物,可以依照你说的方法,这样操作。如果,固体原料药是非极性化合物,不溶于水,微溶于甲醇、乙腈,则破坏试验的样品,又应该,怎么操作呢?
讲的不错,加一条,做专属性时,要计算物料平衡,才可说明分析方法的可行性
比如,这个物料平衡,主峰破坏了10%,杂质一定要找到10%吗?这个中间是否有个灵活度,灵活范围,差多少是可以接受的?
虽然说按常理,强制性降解实验的破坏产物,基本上应该是母体结构基本接近的,也未必见得吸收特性完全一致啊?还有强制降解产物的吸收特性和主成份完成不一致的呢?又如何处理呢?
拜读了,正在工艺研究的路上捡质量研究的内容,入手有点难,不知从哪里开始?
补充一下;降解实验的破坏程度应以降解10%为宜。
API杂质研究,楼上降解的,只是其中一部分,不完全。其实完整考察,应该首先研究工艺过程中产生的杂质,方法学研究重点是中间体,起始物料,副反应杂质,粗品中杂质,以及高温,高湿和强光产生的杂质,这些杂质应该能检测出来,也就是波长的选择和色谱柱的选择很关键。
一般的有关物质方法检查的建立 都是在的已有的文献资料的基础上进行对比考察,择其优者,并对方法进行适当的优化,
如果已有的文献资料不适合你的有关物质检查,你也可以自建分析方法。自建的话,是个比较有挑战性的工作,但是也是个学以致用的好机会。
关于楼上的破坏之类的可以归属于方法学验证的范畴,当然这也是方法建立之后对于初步方法的可行性的一个确认,尤其是物料平衡。
API杂质研究,楼上降解的,只是其中一部分,不完全。其实完整考察,应该首先研究工艺过程中产生的杂质,方法学研究重点是中间体,起始物料,副反应杂质,粗品中杂质,以及高温,高湿和强光产生的杂质,这些杂质应该 ...
你的邮箱是多少
个人认为方法研究的重点:
1、尽量利用已知的(文献检索到的)所有可能产生的杂质,取得各杂质的化合物,用拟确定的方法进行检测,证明能够检测到,考察其检测限。一般是反应的起始物料、合成中间体,可能发生的副 ...
尽量利用已知的(文献检索到的)所有可能产生的杂质。
说下主要检索网站呗!!!
大家谁有富马酸替诺福韦酯的么??可以加好友,以后常交流!!!
我们做有机合成的一般都是通过最基本的过柱子,点板,通过红外,不同物质爬板的高度不同来分辨是产物还是原料点,在进行处理,就可以了
最好举个例子可以更好的理解,呵呵
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