仿制药手性杂质？

楼上仁兄分析的很对！没有必要为了研究而研究，杂质研究要把理论分析和实际检测情况结合起来考虑，含有四个手性中心，对映异构体是必须考虑的，至于非对映异构体的研究最好结合理论分析进行说明，从理论上剔除掉不可能产生的，最好集合文献说明；对于反应中分析可能产生的，最好拿到杂质样品进行验证；而对于样品中实际检测出来特别是超限度的，一定要研究，可以考虑分步控制的策略：原料控制、过程控制、产品控制，无论哪个阶段能控制，都可以！

首先，你要证明你的起始原料里有或者没有手性杂质，那就需要合成这些杂质，然后对检测方法进行验证，确认你的原料里是否含有这些杂质，如果有，有多少？同样的道理，想了解成品中手性杂质的情况，也需要有这些杂质做为对照品，开发分析方法，经过验证后，检验你的样品中手性杂质的情况。除非你有很强有力的证据证明某一手性杂质在起始原料中没有，合成过程中也不可能产生，那就不需要制备这一杂质对照品。

有几个原则：
1、以最终结果为导向，也就是你说的其中只有一个大于0.1%，就在成品中控制这个，做出对照品进行详细的研究。
2、其他三个也需要控制，但可以采取分步控制的策略，不把它放在成品，放在起始原料或中间 ...
起始物料中手性不大于0.1％，能说明Api中就小于0.1%吗，。这个药监局有规定吗

其他原料中不超过0.1的杂质也要研究的话，那就是还要把手性杂质都做到Apl的，我们在仿的过程，换了合成路线。另外若按原路线做，这些具体的杂质是什么结构，也查不到
...
研究，不仅仅包括你把它合成出来，然后在分析这种实验研究，还包括文献数据或者风险控制这样的理论研究~~~

我的意思是你要注重理论分析，最好能从化学机理角度解释清楚，省去费时费力的实验研究。

如果是做仿制药的话，路线相似，建议先把原研的质量标准找出来，看看API里控制几个手性杂质，这些杂质，没话说，老老实实的合成或购买，还要追溯前几步加以控制。
然后就是看看起始物料的了，供应商给的COA里控制哪些手性杂质（找靠谱的供应商，这么多的手性中心，不可能一个不控），是否和API里控制的手性杂质有联系，没有联系的话看看在下面步骤中哪个部分除掉，也要写到杂质研究报告中。
接下来就是过程控制了，关注哪些特别易产生的、明显大些的手性杂质，因为这些手性杂质也会建立质控限度，所以也要合成。

其它的小些的或也是固有的手性杂质的，在一步或两步反应中或后处理中就轻易除去的，暂不考虑，否则工作量太大。

楼上仁兄分析的很对！没有必要为了研究而研究，杂质研究要把理论分析和实际检测情况结合起来考虑，含有四个手性中心，对映异构体是必须考虑的，至于非对映异构体的研究最好结合理论分析进行说明，从理论上剔除掉不可能产生的，最好集合文献说明；对于反应中分析可能产生的，最好拿到杂质样品进行验证；而对于样品中实际检测出来特别是超限度的，一定要研究，可以考虑分步控制的策略：原料控制、过程控制、产品控制，无论哪个阶段能控制，都可以！

如果是做仿制药的话，路线相似，建议先把原研的质量标准找出来，看看API里控制几个手性杂质，这些杂质，没话说，老老实实的合成或购买，还要追溯前几步加以控制。
然后就是看看起始物料的了，供应商给的COA里控制哪些手性杂质（找靠谱的供应商，这么多的手性中心，不可能一个不控），是否和API里控制的手性杂质有联系，没有联系的话看看在下面步骤中哪个部分除掉，也要写到杂质研究报告中。
接下来就是过程控制了，关注哪些特别易产生的、明显大些的手性杂质，因为这些手性杂质也会建立质控限度，所以也要合成。

其它的小些的或也是固有的手性杂质的，在一步或两步反应中或后处理中就轻易除去的，暂不考虑，否则工作量太大。

楼上几位说的都很有道理，关键是你要理论加数据一起说明，特定降解杂质要研究，对映异构体要研究，非对映异构体理论加试验研究说明，先把自己给说服了，我这样研究是可行的，那CDE专家也就认可了。如果自己都心里没有底，那得下功夫好好做，直到有底。

不完全是，其他的你也需要分析研究的，要找出依据，这是个技术活。如果有文献资料特别提到了某个手性杂质，你也要研究...
指手性杂质

首先，你要证明你的起始原料里有或者没有手性杂质，那就需要合成这些杂质，然后对检测方法进行验证，确认你的原料里是否含有这些杂质，如果有，有多少？同样的道理，想了解成品中手性杂质的情况，也需要有这些杂质做 ...
要去证明在合成过程中，不会产生，那唯一的办法就是把手性杂质合成出来了，要不如何证明呢？

又是一个方法策略的问题。

趁早上有闲，帮你分析一下吧。

首先，4个手性中心，那就是有1个对映异构体以及14个非对映异构体；一 一合成肯定是不科学合理的，你boss也不会这么让你去折腾。

开展分析工作：
①，1个对映异构体是必须研究的，需要合成出来定量研究；
②，14个非对映异构体，他们是7对互为对映异构体，在HPLC中，一般是能寻找到方法将这7对与主峰分离的。
③，分析你的化合物结构，观察是否有刚性结构或者优势结构（比如某一种构型因为有大位阻基团的存在，是优势构型），比如甾体母环之类的，只要能发现一个。。。你的工作就将减少1/8.此类最好有文献说明。

总结分析得到的结果，评价具体需要开展的工作：

①、你这个是仿制药，对比各药典标准，检测成品异构体杂质情况。
②、起始原料制定严格的控制标准，如你所说，仅一个超过0.1%的杂质（先确定你的分析方法经过了验证？）。分析该杂质的去向，是否会随着反应到成品中去，若是，合成该杂质可能衍生到成品中的杂质，研究其在成品中是否超过0.1%，若是，订入质量标准进行控制。
③、关键内容，可能存在的其他杂质：对于其他起始原料中可能存在的杂质，但实际检测时未超过0.1%的，一律以未知单杂控制，并确定在API合成工艺中不会发生转构、富集的情况（即使你说不清，打死也不要认）。这类杂质你也可以以风险评估的方式进行说明，比如该杂质不超过0.1%，通过4步反应，就按照API的反应效率，其在成品中也不会超过0.1%.....（这个风险评估需要根据实际情况说明，我这个说得太简单，只是一种方式）

综上，合成的工作：①合成对映异构体，②合成大于0.1%的非对映异构体衍生杂质。其他的可能杂质，即使你花大力气合成出来，在成品中，99.9%的几率，你会发现其小于0.1%，是不需要作为特定杂质订入质量标准的，仅按未知单杂控制即可。③查资料，以风险评估的方式，说明其他未合成的杂质不会存在的理由。

分析的工作：制定起始原料的分析方法，制定成品的有关物质分析方法，对映异构体分析方法...


最后，啰嗦一句，杂质，不要死扣，只要你能讲出道理让自己信了，专家也就信了。

不完全是，其他的你也需要分析研究的，要找出依据，这是个技术活。如果有文献资料特别提到了某个手性杂质，你也要研究...
其他原料中不超过0.1的杂质也要研究的话，那就是还要把手性杂质都做到Apl的，我们在仿的过程，换了合成路线。另外若按原路线做，这些具体的杂质是什么结构，也查不到