· 需结合与被仿制药的质量对比研究结果,与可供参考的同品种标准(中国药典、国外药典标准、注册标准等)的比较情况等,综合分析制定质量标准。
· 质量对比研究:与原研产品进行主要质量指标的对比研究,确保仿制产品与原研品的质量一致性。
与原研产品进行杂质对比研究:
□ 杂质的种类和含量
杂质种类:是否有新杂质?;杂质含量:是否超过原研产品?
□ 方法
DAD、LC-MS、GC-MS、不同
流动相RRT比较进行初步定性;杂质
对照品;
□ 样品
自制品(三批,质量研究+稳定性考察)
原研品(厂家、批号,建议近期生产、近效期、中间批次);为已进口原研厂产品或ICH成员国
□ 结果分析
a)杂质谱与原研品一致或杂质种类较原研品少,无超过鉴定限度的新杂质;各杂质含量不超过原研产品
→试制品的杂质控制达到了研究目标
b)杂质谱与原研品一致或杂质种类较原研品少,无超过鉴定限度的新杂质;但已知杂质含量超过原研品
→改进工艺,降低杂质含量
c)杂质谱与原研品不一致,有超过鉴定限度的限杂质;但已知杂质含量不超过原研品
→鉴定新杂质结构
→分析其产生原因,改进工艺,降低杂质含量至鉴定限度一下
→若通过工艺改进,杂质含量不能降至鉴定限度一下,应根据杂质研究决策树,进行后续研究
(一般情况,采取降至鉴定限度)
d)杂质谱与原研品不一致,有超过鉴定限度的新杂质;且已知杂质含量也超过原研品
→改进工艺等,降低杂质水平
从完善工艺路线;起始原料、
中间体质控;反应条件的控制;精制方法;包装贮存条件、处方工艺等方面入手