去氧氟尿苷新工艺？

<TABLE cellSpacing=0 cellPadding=0 width=550 align=right border=0> <TR> <TD class=bt_zi align=middle height=43>去氧氟尿苷合成工艺改进</TD></TR> <TR> <TD align=middle height=21> &lt;SCRIPT language=javascript src="/A8/GetHits.asp?ArticleID=86335"&gt;<br><br>&lt;/script&gt; 复制代码 </TD></TR> <TR> <TD align=left height=35><FONT color=#ff0000></FONT></TD></TR> <TR> <TD align=left height=29><FONT color=#006600></FONT></TD></TR> <TR> <TD> < >　　去氧氟尿苷（doxifiuridine，Fortulon，5’－ DFUR，1）是通过改造5-氟尿嘧啶（2）结构得到的一种新型抗肿瘤药，在肿瘤组织中受嘧啶核苷磷酸化酶的作用转化为游离2从而抑制肿瘤细胞DNA和 RNA的合成，产生抗肿瘤作用，1987年在日本首先上市。由于本品具有选择性高、毒性低等特点，受到许多国家的重视，我国多家研究单位对此品种进行了研制。 <BR>　　我们参照文献报道的合成路线，进行了如下合成工艺的改进。3的合成，改变了投料比例、溶剂及后处理方法；4的合成，以四乙酰核糖代替了 1-乙酰-2，3，5-三苯甲酰核糖，以三氯化铝代替四氯化锡；5的合成，改变了反应温度和后处理方法；6的合成，使用了脱水剂无水硫酸铜，改变了操作条件；7 的合成，改变了投料及后处理方法；8的合成，以乙酸钠代替了乙酸型阴离子树脂，改变了后处理方法； 1的合成，以硫酸-石灰乳代替了氢型阳离子树脂，以甲醇代替95％乙醇并改变了相应的反应条件。经上述改进，缩短了反应时间，使得反应易于操作，所需原料易得且价格低廉，总收率大幅度提高，成本相应降低。 <BR>　　本合成工艺曾进行公斤级的扩大试制 < >　　<B>实验部分</B> < >　　2，4-二（三甲基硅基）－5-氟尿嘧啶（3） <BR>　　2（2g，15.38mmol）、六甲基二硅胶（6g，37.04 mmol）、硫酸铵（0.02g，0.15mmol）置50ml反应瓶中，加热回流7h后，于60～80℃减压蒸出未反应的六甲基二硅胺，得淡黄色的油状物3，冷至室温后用甲醇稀释至10ml，备用。 < >　　2’，3’，5’-三乙酰-5-氟尿嘧啶核苷（4） <BR>　　将四乙酰核糖（4g，12.58mmol）及二氯甲烷（25ml）投入上述反应瓶中搅拌15min，向反应瓶中滴加三氯化铝（2.2g，16.4mmol）的二氯甲烷（1.8 ml）溶液，滴加速度以控制反应温度不超过30℃为宜，滴加时间约45min，总反应时间2h。 <BR>　　在搅拌下慢慢向反应瓶中加水（1ml），搅拌20 min，边搅拌边分批加入碳酸氢销（8g），以反应液不外溢为宜，调至pH6.5±0.1，停止搅拌，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤（5ml×4）。合并滤波与洗涤液，加热至50～70℃，回收二氯甲烷后，残留物为糖浆状 4，无需精制，可直接供下步反应使用。 < >　　5-氟尿嘧啶核苷（5） <BR>　　向4中加入甲醇（30 ml），加热至溶解。NaOH （0.8g，19mmol）的甲醇（10ml）溶液加入反应瓶，搅拌均匀后放置2h。反应至TLC[乙酸乙酯-甲醇- 水（70：40：5）]检测为单一斑点（R<SUB>f</SUB>≈0.6）。在搅拌下缓缓滴加浓硫酸（0.53ml，19mmol）。抽滤，滤饼用甲醇洗涤（5ml×4），合并滤液与洗涤液，于50ml 反应瓶中加热至60～80℃，减压（80～96 kPa）回收甲醇，浓缩至干得白色固体5，无需精制直接用于下步反应。取所得粗品（1g）用无水乙醇（10ml）重结晶精制得纯品0.65g，mP171～172℃（文献：171 ～173℃）。 < >　　2’，3’-异亚丙基-5-氟尿嘧啶核苷（6） <BR>　　向5中加入丙酮（40ml），在搅拌下缓缓滴加浓硫酸（0.3ml），回流至反应瓶中固体溶解。加无水硫酸铜（3.0g），继续回流8h后，TLC[乙酸乙酯-甲醇 -水（70：40：5）]检测5基本消失。分批加入碳酸钠（2.4g）调至中性，控制加入速度，以反应液不外溢为宜。滤除无机盐，并用丙酮（10ml）洗涤。合并滤液和洗涤液，加热至70～80℃，回收丙酮，残留物用甲醇（6ml）、水（6m1）加热溶解，趁热过滤，滤液冷冻结晶，得长针状晶体6（3.05g，2→6收率80.3％）， mp 220～202℃（文献：2→6收率62.8％，mp 194 ～196.5℃）。 <BR>　　2’，3’-异亚丙基-5’-磺代-5-氟尿嘧啶核苷（7） <BR>　　将6（3.05g，10.1mmol）和DMF（9.15ml）投至50ml反应瓶中，溶解后再加亚磷酸三苯酯-碘甲烷（6.1g，13.5mmol），于25～40℃搅拌4h，TLC [二氯甲烷-甲醇（9：1）]跟踪反应。再加入甲醇（6.1 ml），继续搅拌30min。将反应波转置50ml分液漏斗中，加二氯甲烷（15ml）和2％亚硫酸钠溶液（10 ml），剧烈振摇10min，弃水层。有机层用水（20ml ×3）洗涤，浓缩（60～70℃，80～96 kPa）至1/3体积，放置过夜结晶，抽滤得短针状晶体7。母液重复前述后处理操作两次，合并晶体得7（3.4g， 81.7％），mp203～204℃（文献：收率71.0％，mp 200～202℃）。 < >　　2’，3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷（8） <BR>　　将7（3.4g，8.25mmol）、乙酸钠（3.4g，41.5 mmol）、骨架镇（1g）和甲醇（20ml）投入氢化瓶中，抽出瓶中空气，充入氢气洗涤两次。常温常压搅拌反应5h，不再吸收红时停止搅拌，静置20min，抽取上清液，并用甲醇（5ml×2）洗涤，合并洗液，抽滤。滤液加热至70～80℃，减压（80～96 kPa）浓缩至有大量晶体出现。加水（10ml）、二氯甲烷（10ml），于 50℃保温搅拌1h，转置50ml分液漏斗中，剧烈派摇20min，水层用二氯甲烷（2ml×3）萃取。合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥。于60～70℃蒸除二氯甲烷，得无色透明糖浆状8。无需精制，直接用于下步反应。 < >　　去氯氟尿苷（1） <BR>　　用甲醇（10ml）溶解上步所得8，投入50ml反应瓶中，加入硫酸（0.3ml）、甲醇（30ml），回流1.5 h，TLC[二氯甲烷-甲醇（9：1）]跟踪反应。以石灰乳中和，调至PH5～6，滤除无机盐。滤液加热至70～ 80℃，减压浓缩至干。加二氯甲烷（10ml）回流1h，冷却，过滤，晾干得祖品（1.83g），用无水乙醇（33 ml）重结晶得白色外状1（1.52g）。母液浓缩后所得结晶经重结晶得1（0.17kg），共得11.69g，7→1 收率83.18％，2→1总收率为54.6％，mp 190～ 192℃（文献：7→1收率为76.0％，2→1总收率为 33.89％，mp 187.5～188.5℃）。 <BR>（安徽省宁国市运天医药有限公司） } </P></TD></TR></TABLE>