<TABLE cellSpacing=0 cellPadding=0 width=550 align=right border=0> <TR> <TD class=bt_zi align=middle height=43>去氧氟尿苷合成工艺改进</TD></TR> <TR> <TD align=middle height=21> <SCRIPT language=javascript src="/A8/GetHits.asp?ArticleID=86335"><br><br></script> 复制代码 </TD></TR> <TR> <TD align=left height=35><FONT color=#ff0000></FONT></TD></TR> <TR> <TD align=left height=29><FONT color=#006600></FONT></TD></TR> <TR> <TD> < > 去氧氟尿苷(doxifiuridine,Fortulon,5’- DFUR,1)是通过改造
5-氟尿嘧啶(2)结构得到的一种新型抗肿瘤药,在肿瘤组织中受嘧啶
核苷磷酸化酶的作用转化为游离2从而抑制肿瘤细胞DNA和 RNA的合成,产生抗肿瘤作用,1987年在日本首先上市。由于本品具有选择性高、毒性低等特点,受到许多国家的重视,我国多家研究单位对此品种进行了研制。 <BR> 我们参照文献报道的合成路线,进行了如下合成工艺的改进。3的合成,改变了投料比例、溶剂及后处理方法;4的合成,以四乙酰核糖代替了 1-乙酰-2,3,5-三苯甲酰核糖,以三氯化铝代替四氯化锡;5的合成,改变了反应温度和后处理方法;6的合成,使用了脱水剂无水硫酸铜,改变了操作条件;7 的合成,改变了投料及后处理方法;8的合成,以乙酸钠代替了乙酸型阴离子树脂,改变了后处理方法; 1的合成,以硫酸-石灰乳代替了氢型阳离子树脂,以甲醇代替95%乙醇并改变了相应的反应条件。经上述改进,缩短了反应时间,使得反应易于操作,所需原料易得且价格低廉,总收率大幅度提高,成本相应降低。 <BR> 本合成工艺曾进行公斤级的扩大试制 < > <B>实验部分</B> < > 2,4-二(三甲基硅基)-5-氟尿嘧啶(3) <BR> 2(2g,15.38mmol)、六甲基二硅胶(6g,37.04 mmol)、硫酸铵(0.02g,0.15mmol)置50ml反应瓶中,加热回流7h后,于60~80℃减压蒸出未反应的六甲基二硅胺,得淡黄色的油状物3,冷至室温后用甲醇稀释至10ml,备用。 < > 2’,3’,5’-三乙酰-5-氟尿嘧啶核苷(4) <BR> 将四乙酰核糖(4g,12.58mmol)及二氯甲烷(25ml)投入上述反应瓶中搅拌15min,向反应瓶中滴加三氯化铝(2.2g,16.4mmol)的二氯甲烷(1.8 ml)溶液,滴加速度以控制反应温度不超过30℃为宜,滴加时间约45min,总反应时间2h。 <BR> 在搅拌下慢慢向反应瓶中加水(1ml),搅拌20 min,边搅拌边分批加入碳酸氢销(8g),以反应液不外溢为宜,调至pH6.5±0.1,停止搅拌,抽滤,滤饼用二氯甲烷洗涤(5ml×4)。合并滤波与洗涤液,加热至50~70℃,回收二氯甲烷后,残留物为糖浆状 4,无需精制,可直接供下步反应使用。 < > 5-氟尿嘧啶核苷(5) <BR> 向4中加入甲醇(30 ml),加热至溶解。NaOH (0.8g,19mmol)的甲醇(10ml)溶液加入反应瓶,搅拌均匀后放置2h。反应至TLC[乙酸乙酯-甲醇- 水(70:40:5)]检测为单一斑点(R<SUB>f</SUB>≈0.6)。在搅拌下缓缓滴加浓硫酸(0.53ml,19mmol)。抽滤,滤饼用甲醇洗涤(5ml×4),合并滤液与洗涤液,于50ml 反应瓶中加热至60~80℃,减压(80~96 kPa)回收甲醇,浓缩至干得白色固体5,无需精制直接用于下步反应。取所得粗品(1g)用无水乙醇(10ml)重结晶精制得纯品0.65g,mP171~172℃(文献:171 ~173℃)。 < > 2’,3’-异亚丙基-5-氟尿嘧啶核苷(6) <BR> 向5中加入丙酮(40ml),在搅拌下缓缓滴加浓硫酸(0.3ml),回流至反应瓶中固体溶解。加无水硫酸铜(3.0g),继续回流8h后,TLC[乙酸乙酯-甲醇 -水(70:40:5)]检测5基本消失。分批加入碳酸钠(2.4g)调至中性,控制加入速度,以反应液不外溢为宜。滤除无机盐,并用丙酮(10ml)洗涤。合并滤液和洗涤液,加热至70~80℃,回收丙酮,残留物用甲醇(6ml)、水(6m1)加热溶解,趁热过滤,滤液冷冻结晶,得长针状晶体6(3.05g,2→6收率80.3%), mp 220~202℃(文献:2→6收率62.8%,mp 194 ~196.5℃)。 <BR> 2’,3’-异亚丙基-5’-磺代-5-氟尿嘧啶核苷(7) <BR> 将6(3.05g,10.1mmol)和DMF(9.15ml)投至50ml反应瓶中,溶解后再加亚
磷酸三苯酯-碘甲烷(6.1g,13.5mmol),于25~40℃搅拌4h,TLC [二氯甲烷-甲醇(9:1)]跟踪反应。再加入甲醇(6.1 ml),继续搅拌30min。将反应波转置50ml分液漏斗中,加二氯甲烷(15ml)和2%亚硫酸钠溶液(10 ml),剧烈振摇10min,弃水层。有机层用水(20ml ×3)洗涤,浓缩(60~70℃,80~96 kPa)至1/3体积,放置过夜结晶,抽滤得短针状晶体7。母液重复前述后处理操作两次,合并晶体得7(3.4g, 81.7%),mp203~204℃(文献:收率71.0%,mp 200~202℃)。 < > 2’,3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷(8) <BR> 将7(3.4g,8.25mmol)、乙酸钠(3.4g,41.5 mmol)、骨架镇(1g)和甲醇(20ml)投入氢化瓶中,抽出瓶中空气,充入氢气洗涤两次。常温常压搅拌反应5h,不再吸收红时停止搅拌,静置20min,抽取上清液,并用甲醇(5ml×2)洗涤,合并洗液,抽滤。滤液加热至70~80℃,减压(80~96 kPa)浓缩至有大量晶体出现。加水(10ml)、二氯甲烷(10ml),于 50℃保温搅拌1h,转置50ml分液漏斗中,剧烈派摇20min,水层用二氯甲烷(2ml×3)萃取。合并二氯甲烷相,无水硫酸钠干燥。于60~70℃蒸除二氯甲烷,得无色透明糖浆状8。无需精制,直接用于下步反应。 < > 去氯氟尿苷(1) <BR> 用甲醇(10ml)溶解上步所得8,投入50ml反应瓶中,加入硫酸(0.3ml)、甲醇(30ml),回流1.5 h,TLC[二氯甲烷-甲醇(9:1)]跟踪反应。以石灰乳中和,调至PH5~6,滤除无机盐。滤液加热至70~ 80℃,减压浓缩至干。加二氯甲烷(10ml)回流1h,冷却,过滤,晾干得祖品(1.83g),用无水乙醇(33 ml)重结晶得白色外状1(1.52g)。母液浓缩后所得结晶经重结晶得1(0.17kg),共得11.69g,7→1 收率83.18%,2→1总收率为54.6%,mp 190~ 192℃(文献:7→1收率为76.0%,2→1总收率为 33.89%,mp 187.5~188.5℃)。 <BR>(安徽省宁国市运天医药有限公司) } </P></TD></TR></TABLE>