如何制备4-苯基-4-羟基哌啶? ¹

4-苯基-4-羟基哌啶是一种医药中间体，可以通过两步反应从溴苯和Boc-4-哌啶酮或Cbz-4-哌啶酮制备而成。

制备方法一

步骤A

在-78℃下，将溴苯(1.0当量)在无水THF中的溶液逐滴添加到THF中的n-BuLi(1.05当量)溶液中。添加后，在-78℃下搅拌约0.5小时。然后，在-78℃下逐滴加入Boc-4-哌啶酮溶液。添加后，在-78℃下继续搅拌2小时，然后升温至室温。用饱和NH₄Cl溶液猝灭反应混合物，并用EtOAc(50mL，30mL)萃取有机相。将有机相用盐水洗涤，经过无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。最后，通过柱色谱法(PE/EtOAc)纯化残余物，得到化合物1-BOC-4-苯基-4-羟基哌啶。

步骤B

将化合物1-BOC-4-苯基-4-羟基哌啶(1当量)的二噁烷溶液中加入HCl(3当量)的二噁烷溶液，室温下搅拌约2小时，LCMS检测无未反应物。浓缩反应混合物，得到所需产物4-苯基-4-羟基哌啶。

制备方法二

步骤A

在-78℃下，将溴苯(1.0当量)的无水THF溶液逐滴添加到THF中的n-BuLi(1.05当量)溶液中。添加后，在-78℃下搅拌约0.5小时。然后，在-78℃下逐滴加入Cbz-4-哌啶酮溶液。添加完成后，在-78℃下继续搅拌2小时，然后升温至室温。用饱和NH₄Cl溶液猝灭反应混合物，并用EtOAc(50mL，30mL)萃取有机相。将有机相用盐水洗涤，经过无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。最后，通过标准方法纯化残余物，得到化合物1-Cbz-4-苯基-4-羟基哌啶，通过LCMS确认。

步骤B

将相应化合物1-Cbz-4-苯基-4-羟基哌啶(0.2mmol)、Pd/C(20mg)和甲醇(5mL)加入圆底烧瓶中。在氢气氛下，室温下搅拌16小时。过滤反应混合物，浓缩溶液，得到所需产物4-苯基-4-羟基哌啶。

参考文献

[1][中国发明]CN201480021459.8治疗性化合物和组合物