爱维莫潘作为一种重要的药物，其合成一直是化学领域中备受关注的课题。
简述：爱维莫潘为一种新型的外周 μ 型阿片受体拮抗剂，临床上用于防治手术以及使用阿片类药物导致的胃肠功能紊乱，特发性便秘以及肠易激综合征等，具有疗效确切、不良反应小的优势，其在手术的应用中具有良好的前景。
合成：
1. 方法一：
3-[(3R，4R)-3，4- 二甲基哌啶 -4- 基] 苯酚 (2) 与 2- 苄基丙烯酸乙酯发生 Michael 加成反应，然后通氯化氢气体析晶得(S)-2- 苄基 -3-[(3R，4R)-4-(3- 羟基苯基 )-3，4- 二甲基哌啶-1-基 ] 丙酸乙酯盐酸盐 (3)，析晶母液经消旋化循环套用，3 的收率为 60％。3 依次经水解、甘氨酸异丁酯缩合、水解制得爱维莫潘，总收率约45％( 以 2 计 )。具体实验步骤如下：
（1）(S)-2- 苄基 -3-[(3R，4R)-4-(3- 羟基苯基 )-3，4-二甲基哌啶 -1- 基 ] 丙酸乙酯盐酸盐 (3)
将 2(纯度 99.4％，2.0 g，9.74 mmol)、2- 苄基丙烯酸乙酯 (2.04 g，10.72 mmol) 和甲苯(10 ml) 加至 50 ml 反应瓶中，升温回流反应 4 h。冷却至室温，加入乙醇 (14 ml)，通氯化氢气体调至 pH 1，搅拌 15 min，浓缩至干。向残留物中加入乙醇 (20 ml)，缓慢析出白色固体，搅拌过夜，0 ℃搅拌 1.25 h，过滤，滤饼干燥后加入乙醇 ( 约 5.2 ml)回流打浆 2 h，冷却至室温，0 ℃搅拌 1 h，过滤，干燥得白色固体 3(1.4 g，34％ )。乙醇母液浓缩至干，加入乙酸乙酯 (15 ml)和水 (15 ml)，加饱和碳酸钠溶液调至 pH 9 ～ 10，室温搅拌 1 h。分取有机相，用水 (10 ml) 洗涤，经水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，残留物中加入甲苯 (2.4 ml)，升温回流搅拌 8 h。冷却至室温，加入乙醇 (8.5 ml)，通氯化氢气体调至 pH 1，搅拌15 min，浓缩至干，加入乙醇 (12 ml) 缓慢析出白色固体，室温搅拌 2 h，0 ℃搅拌 1.25 h，过滤，滤饼干燥后在乙醇 (2.5 ml) 中回流打浆，得白色固体3(0.72 g)。收集母液，再次重复上述游离、消旋、析晶操作，与前面所得 3 合并，共制得 3 2.47 g，收率 60％。
（2）(S)-2- 苄基 -3-[(3R，4R)-4-(3- 羟基苯基 )-3，4-二甲基哌啶 -1- 基 ] 丙酸一水合物 (4)
将 3(7.65 g，17.71 mmol)、水 (70 ml) 和 50％氢氧化钠溶液 (6.1 g) 加至 250 ml 反应瓶中，室温搅拌 10 h。TLC[ 展开剂 ：二氯甲烷∶甲醇 (8 ∶ 1)]显示反应完全，过滤，滤液中加入甲醇 (73.4 ml)，加浓盐酸 ( 约 10.0 g) 调至 pH 6，析出固体。浓缩除去甲醇，室温搅拌 4 h，加浓盐酸重新调至 pH 6，0 ℃搅拌 1.5 h，过滤，滤饼干燥得白色固体 4(6.65 g，97.4％ )，mp 183.3 ～ 185.7 ℃。
（3）2-[[(2S)-2-[[(3R，4R)-4-(3- 羟基苯基 )-3，4- 二甲基哌啶 -1- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基丙酰 ] 氨基 ] 乙酸异丁酯 (5)
氮气保护下，将 4(6.65 g，17.2 mmol)、甘氨酸异丁酯对甲苯磺酸盐 (5.91 g，19.5 mmol) 和 1- 羟基苯并三唑 (HOBt，2.63 g，19.5 mmol) 加至 THF(67 ml) 中，控制温度不高于 15 ℃，加入三乙胺(1.97 g，19.5 mmol) 和 EDCI(3.74 g，19.5 mmol)，25 ℃反应 4 h。TLC[ 展开剂 ：二氯甲烷∶甲醇(8 ∶ 1)] 显示反应完全，加入乙酸乙酯 (83 ml)稀释，依次用 0.5 mol/L 的碳酸钠 - 碳酸氢钠溶液(pH ≈ 10，83 ml，称取碳酸钠 19.08 g、碳酸氢钠 26.88 g，加水定容至 1 L 即得 )、饱和氯化钠溶液 (83 ml) 和水 (83 ml) 洗涤，减压浓缩，得浅黄色油状液体 5(8.54 g，100％ )。
（4）爱维莫潘 (1)
将 5(8.29 g，17.25 mmol) 加入乙醇 (209 ml)和水 (49 ml) 的混合溶剂中，控制温度小于 25 ℃，加入 1 mol/L 氢氧化钠溶液 (51.7 ml)，25 ℃搅拌45 min，TLC[ 展开剂 ：二氯甲烷∶甲醇 (5 ∶1)]显示反应完全。加浓盐酸调至 pH 6，析出固体，浓缩除去乙醇，室温搅拌 2 h，0 ℃搅拌 1.5 h，过滤，干燥，所得 1 粗品 (6.93 g) 经乙醇∶水 (2∶1) 重结晶，得白色固体粉末 1(6.2 g，78％ )，mp207.6～208.7 ℃。纯度 99.9％。
2. 方法二：
（1）3-[(3R，4R)-3，4- 二甲基哌啶 -4- 基 ] 苯酚(4)的合成
3- 溴苯酚 (5) 在碳酸钾作用下与 2- 溴丙烷反应得到异丙基 -3- 溴苯醚 (6)，6 先与镁发生格氏反应，后与1，3-二甲基哌啶-4-酮反应得到(3S，4R)-1，3-二甲基 -4-[3-(1- 甲基乙氧基 ) 苯基 ]-4- 哌啶醇(7)，7 与氯甲酸乙酯反应，经对甲基二苯甲酰酒石酸 [(+)-DTTA] 拆分生成碳酸 -(3S，4R)-1，3- 二甲基 -4-[3-(1- 甲基乙氧基 ) 苯基 ]-4- 哌啶乙酯(8)，8 在十氢萘作用下加热得到 (3R)-1，3- 二甲基 -4-[3-(1- 甲基乙氧基 ) 苯基 ]-1，2，3，6- 四氢吡啶(9)，9 在正丁基锂作用下与硫酸二甲酯发生甲基化反应得到(3R)-1，3，4-三甲基-4-[3-(1-甲基乙氧基)-苯基 ]-1，2，3，4- 四氢吡啶 (10)，10 先经硼氢化钠还原，后经 (+)-DTTA 拆分得到 (3R，4R)-1，3，4- 三甲基 -4-[3-(1- 甲基乙氧基 ) 苯基 ] 哌啶 (11)，11 与氯甲酸苯酯反应得到 (3R，4R)-3，4- 二甲基 -4-[3-(1-甲基乙氧基 ) 苯基 ] 哌啶甲酸苯酯 (12)，12 经酸水解得到 4 。
（2）爱维莫潘的合成
3-[(3R，4R)-3，4- 二甲基哌啶 -4- 基 ] 苯酚(4)与丙烯酸甲酯 (30) 加成得到 (3R，4R)-4-(3-羟基苯基 )-3，4- 二甲基 -1- 哌啶丙酸甲酯 (31)，31先在二异丙基氨基锂 (LDA) 作用下，与苄基溴反应，再经盐酸酸化得到 (2S)-2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基 )-3，4- 二甲基哌啶 -1- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基丙酸甲酯盐酸盐 (32)，32 经水解得到 (2S)-2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]-甲基 ]-3- 苯基丙酸一水合物 (33) [2] 。33 经三乙胺、DCC、1- 羟基苯并三唑 (HOBt) 作用与甘氨酸乙酯盐酸盐 (34) 反应得到 2-[[(2S)-2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基 )-3，4- 二甲基哌啶 -1- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基丙酰 ] 氨基 ] 乙酸乙酯一水合物 (35)，35 经水解得到爱维莫潘。
参考文献：
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[2]石权达，闫冬，高静等. 爱维莫潘关键中间体的合成 [J]. 中南药学， 2015， 13 (05): 490-493.
[3]王家会，包如胜，裘鹏程等. 爱维莫潘合成路线图解 [J]. 中国医药工业杂志， 2014， 45 (03): 291-294. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2014.03.025.
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