如何制备4,4-二氟哌啶盐酸盐? ¹

背景及概述^[1]

4,4-二氟哌啶盐酸盐是一种有机化合物，分子式为C5H10ClF2N。它是一种医药中间体，广泛应用于药物制备中，因此需求量很大。此化合物也是新型组胺-3受体拮抗剂的重要组成部分。

制备^[1]

制备过程如下：将20Kg二氯甲烷加入50 L干燥四口瓶中，然后一次性加入2Kg A1。加料过程中保持内温为25℃，加料时间为10分钟。之后降温至15-20℃，并用氩气置换反应体系。接下来以滴加方式加入2.2Kg三氟硫基吗啉，滴加时间为240分钟。滴加过程中会有放热和放气现象，但相对较平缓，内温保持低于30℃。搅拌反应体系于25-30℃下进行10小时，搅拌过程较容易。反应过程中进行控制，并使用TLC监测反应进程。茚三酮作为显色剂，显示原料反应完全，并生成新的产物。经过GC分析，产物含量为95%，副产物含量为2%。

后处理过程如下：将反应体系用冰水浴降温至0℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液（1.2Kg），滴加时间为240分钟。滴加过程中明显升温和放气。之后进行分液，将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液（5L）洗涤一次，再次分液。将有机相旋干，得到粗品2.2Kg。

将粗品溶解于7.5Kg乙酸乙酯中，加入5L水，并加入50%H2O2。经过GC确认，杂质含量小于1%。进行过滤，滤饼用2L乙酸乙酯洗涤后，再次分液。将有机相用5L水和500g硫代硫酸钠固体洗涤后，再次旋干，得到淡黄色固体2.1Kg。经过GC分析，纯度为98.5%。该产物可直接用于下一步反应，收率为90%。当然，以上乙酸乙酯溶剂也可以选择石油醚、正己烷或甲苯。

将5Kg二氯甲烷一次性加入20 L干燥四口瓶中，然后一次性加入3Kg甲醇。之后一次性加入1.2Kg A3，并用氩气置换反应体系。此时内温为20℃，加料时间为10分钟。通入氯化氢气的时间为600分钟，加料过程中会有升温现象，但放气不剧烈。反应过程中使用TLC监测（PE: EA= 10:1），茚三酮作为显色剂。原料的Rf值为0.5，产物的Rf值为0.1，表明原料反应完全。

后处理过程如下：将反应液直接旋干，得到黄色固体1.2Kg。然后用5L丙酮分散打浆后进行过滤，抽干，得到白色固体0.9Kg A4。取部分产品进行GC分析，纯度为98.6%。核磁共振显示为纯品。1H NMR (400M Hz,CDCl3)，δ(ppm)：9.97(br，2H, 3.39-3.41 (m，4H)，2.38-2.44（m，4 H）。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201911364326.1 一种4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法