如何制备6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异唑盐酸盐? ¹

6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异唑盐酸盐是制备帕利哌酮、伊潘立酮等药物的重要中间体，它的CAS号为84163-13-3。

为了制备这种中间体，我们可以采取以下步骤：首先将(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐、碱、盐酸羟胺、醇和水混合，然后加热反应。所用的醇可以是正丁醇、伯丁醇、叔丁醇和戊醇中的一种或多种。接下来，在反应液中加入碱，保温进行环合反应，然后过滤，分离有机相。在有机相中加入盐酸，使其反应成盐，即可得到6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异唑盐酸盐。

图1 展示了6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异唑盐酸盐的合成反应式。

这种制备方法采用一锅法合成6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异唑，无需控制水分含量小于0.5%，减少了所需试剂的种类，简化了工艺流程，同时降低了三废的排放，提高了产率，并且所得到的产品纯度高，杂质含量低。

实验操作：

将6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异唑盐酸10g和氢氧化钾2.1g加入到含水10%正丁醇100ml溶液中搅拌，然后加入盐酸羟胺6.6g，升温到70~80℃，保温反应2小时，取样中控原料含量为0.03%。降温到50℃后，加入氢氧化钾12.8g，升温至50~60℃，保温反应4小时，取样中控中间体肟残留小于0.01%。最后降温到室温，过滤分层，有机层滴加浓盐酸调节pH=2，析晶后过滤。烘干得到纯度为99.6%的产品7.5g，其中羟基杂质含量为0.08%，中间体肟含量为0.05%，甲氧基杂质和丁氧基杂质均未检出，总含量为98.7%。

参考文献

[1]WO2008/108957 A2, ;