本研究旨在探讨合成与应2-嘧啶甲脒盐酸盐的方法，希望通过这项研究为相关领域的合成化学和应用研究提供新的思路和实验支持。
背景：2-嘧啶甲脒盐酸盐是一种重要的医药中间体，可用于合成药物波生坦。波生坦(Bosentan)是由瑞士Actelion公司研究开发，2001年被FDA 批准在美国上市，用于治疗Ⅲ期和IV期原发性PAH患者，或者治疗硬皮病引起的肺高压。波生坦是非选择性内皮素受体拮抗剂，对受体ETA和受体ETB都有一定的作用。波生坦能够使肺和全身血管阻力降低，在不增加心率的情况下使心脏输出量增加。
根据波生坦的逆合成路线分析，得到关键中间体4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧 基)-2,2'-联嘧啶，合成该中间体需要2-(2-甲氧基-苯氧基)丙二酸二甲酯或 2-(2-甲氧基-苯氧基)丙二酸二乙酯与2-嘧啶甲脒盐酸盐环合，根据原料药价格调研，2-(2-甲氧基-苯氧基)丙二酸二甲酯廉价易得，2-(2-甲氧基-苯 氧基)丙二酸二乙酯需要由丙二酸二乙酯合成，以达到降低成本的目的。
2-嘧啶甲脒盐酸盐(Ⅲ)的合成：
依次向干燥的圆底烧瓶中加入甲醇(4 mL)、甲醇钠(38.50 mg, 0.71 mmol)和2-氰基嘧啶(0.30 g, 2.85 mmol),在室温下搅拌16 h后，再加入氯化铵(0.23 g, 4.30 mmol),回流反应3 h; 过滤除去不溶杂质，滤液减压回收溶剂，剩余物干燥，得白色化合物Ⅲ粗品0.54 g, 纯度62.28%,收率74.12%。
应用：合成波生坦关键中间体4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-联嘧啶(Ⅰ)。具体步骤如下：
（1）4,6-二羟基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-联嘧啶(Ⅴ)的合成
依次向干燥的圆底烧瓶中加入甲醇(3 mL)、化合物Ⅲ粗品(192.8 mg, 1.22 mmol)、氢氧化钠(0.171 g, 4.28 mmol),在室温下搅拌均匀后，在冰水浴条件下滴加化合物Ⅳ(0.46 g, 1.81 mmol)的甲醇溶液(10 mL),滴毕，在回流条件下搅拌反应5 h; 冷却至室温，减压回收溶剂，剩余物加水搅拌，滴加1 mol·L-1盐酸调节pH值至1.5,析出大量固体，抽滤，滤饼干燥，得淡黄色固体化合物Ⅴ52.8 mg, 收率13.90%。
（2）4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-联嘧啶(Ⅰ)的合成
依次向干燥的圆底烧瓶中加入化合物Ⅴ(64.4 mg, 0.206 mmol)、甲苯(3 mL)、N,N-二甲基苯胺(0.25 mL,1.98 mmol)和三氯氧磷(1 mL,0.011 mol), 在80 ℃下搅拌反应6 h; 加入冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，剩余物干燥，得淡黄色固体化合物Ⅰ 61.3 mg, 收率85.13%。
参考文献：
[1]孔园,刘子茹,杜焱等. 波生坦关键中间体4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-联嘧啶的合成 [J]. 化学与生物工程, 2022, 39 (07): 38-41.
[2]孔园. 波生坦及其中间体的合成研究[D]. 武汉工程大学, 2022. DOI:10.27727/d.cnki.gwhxc.2022.000207
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