通过合成2,4-二羟基喹啉酯并探讨其应用，期望为新型药物的研发提供有益信息。
背景：2,4-二羟基喹啉是一种重要的喹啉衍生物，可用于合成咪喹莫特。喹啉类衍生物是一类氮杂环共轭化合物，具有弱碱性，主要是以喹啉或者异喹啉为母体。是较常见的一类具有药理活性和生物活性的化合物。其次由于氮杂环共轭结构的存在，喹啉类衍生物表现出了优良的荧光性质。故喹啉类衍生物是一种应用极其广泛的化合物。
喹啉的主要来源包括石油、煤炭加工、木材防腐和页岩油。喹啉衍生物存在于各种天然产物中，特别是生物碱中。他们的衍生物被发现具有抗菌、杀菌、抗过敏、抗疟疾、抗肿瘤、抗癌、抗高血压、抗抑郁和增强记忆等生物活性和药理活性，近年来喹啉类衍生物还被用来研究治疗艾滋病。喹啉衍生物还表现出一定的抗结核活性和免疫活性。
2,4-二羟基喹啉的合成：
氮气保护下，在一带有搅拌装置，温度计，回流冷凝管的 250 mL的三颈烧瓶中，依次加入苯胺类化合物(0.012 mol)，丙二酸二乙酯(0.012 mol)，无水氯化铝(1 mmol)后缓慢加热至 140 o C。回流 6 小时后停止反应，冷却至常温后，在反应体系加入少量冰块并用氨水调 pH 至 6-7，抽滤取滤饼。然后加入 40 mL 氢氧化钠溶液(1mol/L)，搅拌至 20 分钟左右，抽滤取滤液。滤液加入少量冰块后用浓盐酸调 pH 至 6-7，后有沉淀析出，抽滤得滤饼，红外灯下烘干，得到粗产品。甲醇重结晶进一步纯化。
合成咪喹莫特：
张逸伟等人以2,4-二羟基喹啉为起始原料经过硝化、氯代、胺解、硝基还原、环化、苄胺化和脱苄基等七步反应合成了目标产物咪喹莫特。通过7次循环使用硝化反应的母液使2,4-二羟基-3-硝基喹啉(Ⅱ)的平均收率达99%;在95%的乙醇中使用铁粉和盐酸还原4-(2-甲基丙胺基)-2-氯-3-硝基喹啉(Ⅳ),反应完成后添加适量的无水碳酸钾使铁的氧化物容易经过滤与产物分离,得到76%收率的4-(2-甲基丙胺基)-3-氨基-2-氯喹啉(Ⅴ)。通过对各个反应条件的改进,硝化、胺解、硝基还原、环化、苄胺化反应的中间产物可不经重结晶直接用于下一步反应,简化了合成工艺,使七步反应总收率超过45%.
其中，2,4-二羟基喹啉主要涉及2,4-二羟基-3-硝基喹啉(Ⅱ)的合成：
于一装有机械搅拌、温度计和滴液漏斗的三口烧瓶中加入32.2g(0.20mol)2,4-二羟基喹啉、300mL冰乙酸,在搅拌下约10min内滴入19.9g(0.30mol)95%的发烟硝酸, 反应放热,温度上升至约50℃后慢慢下降,继续在室温中搅拌5h后过滤,滤饼用30mL冰乙酸淋洗,滤液(约300mL)用作下次反应的溶剂,滤饼用4×100mL水淋洗,110℃烘至恒重。通过7次套用反应母液可使平均收率达99.0%.产物经DMF重结晶后为浅黄色固体,mp:240℃。
参考文献：
[1] 徐义楠. 改进Conrad-limpach synthesis和Skraup reaction喹啉合成工艺研究[D]. 四川:西华大学,2019.
[2] 张逸伟,陈海权,何伟彪,等. 咪喹莫特合成工艺的改进[J]. 华南理工大学学报（自然科学版）,2007,35(7):78-81. DOI:10.3321/j.issn:1000-565x.2007.07.016.
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