本文将探讨不同的合成方法，以及它们在制备7-硝基吲哚时的优缺点。通过对这些方法的比较和分析，可以帮助选择最适合实际需求的合成路线。
背景：7-硝基吲哚是一种重要的医药化工原料，具有强大的生物活性和药理活性，可作为多种药物分子的关键中间体。例如，它可用于合成流感病毒抑制剂和JAK1选择性抑制剂，同时也可作为微管蛋白的小分子双重抑制剂的原料，以及用于治疗新型抗肿瘤药物（如牛皮癣、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等免疫性疾病）的重要组成部分。
合成：
1. 方法一：
使用1 ,2-二硝基苯为原料与乙烯基格氏试剂通过Bartoli方法关环得到7-硝基吲哚，但其有如下几方面缺点：（1）原料1 ,2-二硝基苯是剧毒、易爆品，市场上没有大量原料供应；（2）该反应需要在零下60度以下进行，条件苛刻，不适合工业化大生产；（3）收率较低，造成成本偏高。
2. 方法二：
文献 Journal of the American Chemical Society，2009，vol. 131，
p.12898–12899报道了7-氯吲哚经过钯催化与亚硝酸钠偶联生成7-硝基吲哚的方法，缺点在于原料7-氯吲哚不易得，且购买价格高，同时用到的钯催化剂和膦配体价格昂贵，整条路线的原料成本太高。
3. 方法三：
用2 ,3-二硝基甲苯为原料，经两步反应得到产品。但其有如下几方面缺点：（1）原料市场上无大量供应；（2）原料存在爆炸性风险，反应有安全隐患；（3）关环需要高温高压，反应条件苛刻，不适合大生产。
4. 方法四：
邻硝基苯胺与羟胺、氯醛缩合生成的肟在酸性物质和干燥剂的作用下在溶剂中发生亲核取代反应，再在碱性条件下水解生成肟基中间体；肟基中间体在酸性物质的存在下7-硝基靛红；7-硝基靛红在溶剂中经过硼氢化钠和氯化锆体系还原得到产品7-硝基吲哚。具体实验步骤如下：
（1）肟基中间体2的制备
向3L的四口反应瓶中，在搅拌条件下依次加入邻硝基苯胺 (50g , 0.36mol)，水合氯醛（149g , 0.9mol），盐酸羟胺（63g , 0.9mol），硫酸钠（1022g , 7.2mol），2mol/L盐酸（234mL）和水（1500mL），加毕，升温至40 ~ 45℃，机械搅拌24h，HPLC检测原料在3%以下时停止反应，趁热过滤，用45℃左右的热水淋洗三次，60℃鼓风干燥16小时，得到黄色固体67 g，HPLC纯度97.4％，收率88%。
（2）7-硝基靛红3的制备
向500mL反应瓶中加入98%浓硫酸 45mL，升温至75~80℃，将肟基中间体2 (45g，0.215mol)分批加入浓硫酸中，加料温度控制在75~80℃，加料毕，在此温度下继续搅拌2小时，HPLC监测反应完全。自然降温至室温，将反应液倒入180mL冰水中，过滤，滤饼用水淋洗3 次，50℃鼓风干燥16h，得黄色固体30 g，收率72%，HPLC纯度98.6%。
（3）7-硝基吲哚的合成
向250mL反应瓶中加入7-硝基靛红3（10g , 0.052mol）和四氢呋喃（200mL），分批加入硼氢化钠（2.4g，0.061mol），冰浴冷却下，分批加入四氯化锆（42.4g，0.182mol）。升至室温反应18h，HPLC监测原料消失。向反应瓶中缓慢滴加1mol/L盐酸（50mL），搅拌30分钟，加入乙酸乙酯（100mL），加入100mL水，过滤出不溶物，滤液静置分层，有机层用100mL水洗涤，浓缩得土黄色粗品，用乙酸乙酯和正庚烷重结晶得到黄色晶体7.2g，收率86%，纯度98.2%。
该通过三步反应合成7-硝基吲哚的方法，成功缩短了生产周期，提高了产能。该方法所需物料简单易得，成本低，反应条件温和，适合工业化大规模生产。此外，在还原步骤中采用硼氢化钠和四氯化锆体系代替硼烷，避免了使用剧毒、易燃易爆的原料，更加安全环保。
参考文献：
[1]江苏苏利精细化工股份有限公司. 一种合成7-硝基吲哚的方法. 2020-02-28.
1
