5-溴吡啶-3-甲醛是一种常用的医药化工合成中间体，也被称为5-溴烟醛。目前已有多种合成方法，但存在一些问题。例如，以3,5-二溴吡啶为原料，在超低温条件下与丁基锂溴锂交换制备5-溴吡啶-3-甲醛，或者以3,5-二溴吡啶为原料，在-15℃温度下，丁基锂与正丁基氯化镁配合，合成5-溴吡啶-3-甲醛。这两种方法需要在严苛的反应条件下进行，难以工业化。还有一种方法是以5-溴-3-甲基吡啶为原料，经过二氧化硒氧化合成5-溴吡啶-3-甲醛，但该方法会导致大量硒酸衍生物附着在反应釜内壁，后处理非常困难。
下面介绍一种合成5-溴吡啶-3-甲醛的方法：
S1、将3,5-二溴吡啶、四氢呋喃(THF)和四甲基乙二胺混合均匀，然后用冰水浴冷却至10-15℃。其中，3,5-二溴吡啶与四氢呋喃的体积比为1:3-6，3,5-二溴吡啶与四甲基乙二胺的质量比为1:0.5-1。此外，3,5-二溴吡啶、格氏试剂和DMF的摩尔比为1:1.2-1.5:1.5-2。
S2、将格式试剂滴入步骤1制得的反应液中，反应温度保持在15℃以下。
S3、将步骤2得到的反应液在20-25℃下反应1-2小时，然后用冰水浴降温至5-10℃。
S4、将N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶于THF中，用于稀释DMF的浓度，防止滴加时剧烈反应。然后将DMF-THF混合液缓慢滴加到步骤3得到的反应液中，保持10-15℃反应30分钟后，分离提纯得到5-溴吡啶-3-甲醛粗品。分离提纯的方法是：将反应液倒入冰水中，搅拌10分钟，然后静置、分液，将有机相洗涤、干燥、减压蒸馏，最终得到5-溴吡啶-3-甲醛粗品。为了提高收率，也可以将分液所得水相用乙酸乙酯萃取一次，然后将有机相洗涤、干燥、减压蒸馏。此外，冰水的体积可以是反应液中四氢呋喃体积的1.5-4倍。
为了进一步提纯5-溴吡啶-3-甲醛粗品，可以将粗品中加入石油醚(PE)和乙酸乙酯(EA)混合溶剂，以6:1的比例混合。然后在20-25℃下打浆1小时，过滤、洗涤并烘干。石油醚/乙酸乙酯混合溶剂的加入量为每克5-溴吡啶-3-甲醛粗品加入1-2毫升。
[1] CN201711103036.2 5-溴吡啶-3-甲醛的合成方法
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