关于注册杂质研究，光学异构体研究及抢仿问题，请确实能深刻理解的高手回答。？

我在别地方问的，人说现在CDE不管专利的事。...
是，因为厂家在申报资料中2#证明性文件中已经进行了专利不侵权承诺。如果CDE查询出来涉及专利问题，则可能会退回。如退审，同套资料将不能重新申报。

a。光学异构体
1。通过消旋体拆分,在对应异构体研究中可以以消旋体作为对照，但做出纯的另一个光学异构体进行详细的研究更好。
2.手性源 3.不对称反应都未获得另一光学异构体，那么研究中需要证明没有产生光学异构体，这样的情况下也是需要制备光学异构体做研究的。
b。差向异构体
问：当药物具有多个手性中心时，需要合成其差向异构体作为对照。因为做为未知杂货控制可能方法不适用，无法检出也有可能。
c。关于已知杂质问题
问：当药品中有已知杂质时，我们的工艺能够将所有杂质都控制ICH指导原则的最高限内，需要已知杂质对照，不能全按未知杂质控制。

a。光学异构体
1。通过消旋体拆分,在对应异构体研究中可以以消旋体作为对照，但做出纯的另一个光学异构体进行详细的研究更好。
2.手性源 3.不对称反应都未获得另一光学异构体，那么研究中需要证明没有产生光学异构 ...
对于差向异构体问题，如果没有对照就可能方法不是用，质量研究将如何保证所有的未知杂质方法都是适用的呢。

根据注册法规，只允许药品专利过期两年前进行申报。
问: 如果化合物专利2010年过期，制剂专利2014年过期，制剂没有绕开专利，只能在2012年进行申报。
问：如果是3+3，需要做临床，申报完恐以过专利期了，好像与现实的流程不符。
对于该品种大家如果按照法规申报的话都属于同一起跑线，所以不存在与申报现实不符。研究到位还是有希望批首家的。保证抢到首仿的前提是研究到位，不是提前多长时间开始研究的问题。

我对你问题的理解：
1.多手型中心化合物拆分没有那么容易，2个以上的手性中心如果不做控制，但靠拆分得光学纯的化合物基本不可能。如果有何能拆分，你要做出你要手性化合物的消旋体，然后才有可能拆分，你想啊，3个手型中心就有8个异构体，拆分可能么？两个手型中心4个异构体，单独拆分出你想要的手性中心构型也挺困难的。
2.用手性源合成很多也容易做出每个化合物的对映异构体来。
3.手型催化的异构体很容易得到，你不用手型的方法得到的化合物可能就是消旋体。
我对申报的理解：
原研公司如果对异构体进行了定性，你就必须合成出来对照，要么买到，不管你是否小于0.1%
，其他未知杂质合成出来更好，不过成本比较高，每个都做分析。
现在很多公司都在提前做申报，如果你真的按要求，提前两年注册，三类药你可能连六类都很难申报成功了。

这是我在丁香园问的，还有回答等等，请大家研究一下
一. 关于注册杂质研究及光学异构体问题

a． 关于已知杂质问题

下面的问题请高人从两方面考虑，一个是逻辑上是否合理，一个是实际审评或法规的要求，比如 ...
对于该盆友的说法，个人认为肯定是要发补的。。。。。。对于光学异构体，能合成出来是最好的，最好是要研究的。。。。。至于一个手性中心的，用消旋的来做对照品是可以的，但是多手性中心，你根本无法判断谁是谁。。。。。也根本无法判断非对映异构体是否包在主峰里面。。。。。

未知杂质的研究思路跟已知杂质的思路不太一样。差向异构体肯定是属于后者。就像副反应产物一样，如果能得到纯的杂质进行质量研究最好。没有的话，如果其他申报厂家进行了该项研究工作，可能就涉及到发补。...
这是我在丁香园问的，还有回答等等，请大家研究一下
一. 关于注册杂质研究及光学异构体问题

a． 关于已知杂质问题

下面的问题请高人从两方面考虑，一个是逻辑上是否合理，一个是实际审评或法规的要求，比如逻辑1+1=2，但审评老师或法规就要求1+1=3，那就是3。
问：当药品中有已知杂质时，我们通常会购买或合成已知杂质（特指非致癌性杂质）作为对照。但是如果我们的工艺能够将所有杂质都控制ICH指导原则的最高限内，是否不需要已知杂质对照，也就是说全按未知杂质控制了。
我说一下个人理解，我们对照的目的是因为通常已知杂质的含量都可以高一点，这样可能减少生产成本，但是在不考虑成本的情况下，只要企业自己愿意，将所有杂质都控制的严格，逻辑上应该不用管哪个是已知杂质。

当然可能有人说对照的目的之一是为了保证杂质和主峰分离良好，就像反应中的中间体最终都要与成品对照，但是这样只是保证所有已知杂质与主峰分离。但是这种说法只是保证已知杂质和中间体与主峰分离，并不能保证未知杂质分离。如果说最起码这样减少主峰包含杂质的可能性，未知杂质我们没办法，这是不合理的说法，因为我们所生产的药品最终是绝对的保证主峰不含杂质，而不是包含杂质的可能性减少，也就是说不管有没有对照，分析都可以保证主峰是纯净的，那就是只要杂质控制的够低，不用对照亦可以。

b． 光学异构体
在研发中当我们合成一个手性药物有下列几种方法1。通过消旋体拆分 2.手性源 3.不对称反应
问:对于1中情况，在对应异构体研究中是否可以以消旋体作为对照，而不需要做出纯的另一个光学异构体。

个人理解，虽然通过这种方式获得的药品要拿到另一个异构体是很简单的，但是我觉得并无必要性。

问：对于2和3中情况有可能研发过程中都未获得另一光学异构体，特别是多手性杂质，有时是不可能的，那么如果在手性柱中控制所有杂质，包括可能存在的对应异构体，都控制在ICH指导原则的最高限度，也就是说不管手性的异构体是哪个峰，就算无毒也控制在很低含量，是否不用对照也可以。

个人理解，在手性柱中，光学异构体杂质应和非手性柱中普通杂质无任何区别，既然在非手性柱中不是一定要对照，手性柱中也应不需要。
c。差向异构体
问：当药物具有多个手性中心时，是否需要合成其差向异构体作为对照，我是这样想的全做为未知杂货控制就行了。

个人理解，不论是手性柱还是非手性柱上，差向异构体理论上都可以和主峰分离，逻辑上不需要对照。也许有人要说没有对照怎么证明分离了，这样还是回到问题a，怎么证明主峰跟所有未知杂质都分离了，不也没有对照吗。

二。关于抢仿问题
根据注册法规，只允许药品专利过期两年前进行申报。
问: 如果化合物专利2010年过期，制剂专利2014年过期，制剂没有绕开专利，申报开始是什么时间。如果真是只能申报前两年进行申报，岂不是不管提前多少年研发都无法保证抢到首仿。那抢仿岂不是个运气事了。


已有网友回答，现在审评已经不管这个专利期了。
问：请假设某个药2020年过期，2010年开始研发，做完制剂的中试2013年，下面需要生物等效2014年，接下来应该要开始申报了，请接着往下回答所有节点的时间安排，一直到最终获得药品批准文号。假设中间不发补。  
0ltxin2009常驻站友
a：对于现有标准中的已知杂质，不做充分研究就作为未知杂质控制在0.1%以下不合适。
b：1 可以用消旋体；
2 手性中心不超过2个的，对映异构体肯定是要单独研究的；
3 同意
二 只要不上市销售，专利就不起作用。  

chemistwang入门站友
一 a：对于现有标准中的已知杂质，不做充分研究就作为未知杂质控制在0.1%以下不合适。
2 手性中心不超过2个的，对映异构体肯定是要单独研究的；


a。既然是已知杂质而且是非遗传毒性的，那么不能作为未知杂质控制的逻辑依据是什么。假设此杂质标准是0.4，结果我原药中所有杂质都小于0.1，哪个是已知的又有什么关系呢。
当然评审中就要求对照这是另外的事。
所以我想问题从两方面回答，一个是逻辑，一个是实际要求
2。我希望知道为什么要单独研究，所谓要知其然还要知其所以然，如果是天然提取的两手性化合物，自然界就一个构型，分子还挺复杂，让我们怎么能合成另外一个异构体。  
ltxin2009常驻站友
chemistwang wrote:
a。既然是已知杂质而且是非遗传毒性的，那么不能作为未知杂质控制的逻辑依据是什么。假设此杂质标准是0.4，结果我原药中所有杂质都小于0.1，哪个是已知的又有什么关系呢。
当然评审中就要求对照这是另外的事。
所以我想问题从两方面回答，一个是逻辑，一个是实际要求
2。我希望知道为什么要单独研究，所谓要知其然还要知其所以然，如果是天然提取的两手性化合物，自然界就一个构型，分子还挺复杂，让我们怎么能合成另外一个异构体。

1、响应因子。
2、如果是提取的或者发酵的，而且不容易合成，另当别论。  

ltxin2009 wrote:
1、响应因子。
2、如果是提取的或者发酵的，而且不容易合成，另当别论。

对于差向异构体问题，如果没有对照就可能方法不是用，质量研究将如何保证所有的未知杂质方法都是适用的呢。...
未知杂质的研究思路跟已知杂质的思路不太一样。差向异构体肯定是属于后者。就像副反应产物一样，如果能得到纯的杂质进行质量研究最好。没有的话，如果其他申报厂家进行了该项研究工作，可能就涉及到发补。