探讨如何合成6-氟烟酸不仅有助于深入了解其合成途径和反应机理，还可以为其在药物合成等领域的应用提供重要参考。
简述：6-氟烟酸，英文名：6-Fluoronicotinic acid，CAS编号403-45-2，为白色固体，是合成含氟吡啶环抗菌药物的重要中间体。目前关于该化合物的制备方法文献报道较少，主要是以2-氟-5-甲基吡啶为原料，经高温氧化反应制备6-氟烟酸（参考文献：Journal of Med Chem,1990,33,1667-1675、US2002/10185、US5583148）。该方法需添加大量水用于溶解高锰酸钾，反应收率仅约为45％，同时会产生大量二氧化锰等重金属废物，存在废物处理困难、产能低、安全隐患等问题，不利于工业化规模生产。
合成优化：
利用2,5-二溴吡啶作为起始原料，在催化剂存在下，通过异丙基氯化镁格氏试剂的催化交换，与氯甲酸酯反应高度选择性地合成6-溴烟酸酯；随后，6-溴烟酸酯与四甲基氟化铵进行氟化反应，再经水解制备得到6-氟烟酸。这种制备方法环境友好、成本低、操作条件易于控制，适合工业化生产。具体实验步骤如下：
（1）氮气保护下，向反应瓶中加入400mL四氢呋喃和2,5-二溴吡啶(59.2g，0.25mol)，控温-10～0℃下滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2.0M，150mL，0.30mol)，滴毕保温反应3小时，HPLC中控原料2,5-二溴吡啶＜0.5％，保温下继续加入碘化亚铜(1.43g，7.5mmol)，然后滴加氯甲酸甲酯(28.4g，0.30mol)，滴毕，室温搅拌1小时，HPLC中控中间体反应完全，6-溴烟酸甲酯88.6％、异构体5-溴吡啶-2-羧酸甲酯7.2％，0～10℃下滴加3MHCl调体系pH＝3-4，加入乙酸乙酯萃取(200mL×3)，有机层合并，饱和食盐水洗，有机层减压浓缩，加入100mL正庚烷/甲基叔丁基醚(体积比6/1)打浆，过滤得类白色固体6-溴烟酸甲酯42.9g，HPLC:97.1％，收率79.3％。
（2）向反应瓶中加入200mL甲苯和四甲基氟化铵(37.2g，0.40mol)，加热至回流，利用分水器分出少量水至反应瓶内液体含水＜300ppm，降温，减压浓缩出甲苯。加入6-溴烟酸甲酯(42.9g，0.20mol)和300mL DMF，升温至40-50℃反应16小时，HPLC中控原料反应完全，降至室温，减压蒸出DMF，20-30℃下滴加60g 30％NaOH溶液，滴毕，室温搅拌3小时，HPLC中控水解完全，6-氟烟酸钠94.6％、6-羟基烟酸钠5.0％，滴加20％盐酸调pH＝3-4，过滤，滤饼用60mL水淋洗，真空干燥得白色固体6-氟烟酸24.1g，HPLC:98.0％，收率85.6％，mp:146.1-148.2℃。
参考文献：
[1]大连双硼医药化工有限公司. 一种6-氟烟酸的制备方法. 2022-12-06.
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