本文旨在探讨利用2-氟烟酸合成(N-（2，6-二氯-4-氰基苯基）-2-甲氧基烟酰胺的方法。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。
简述：2-氟烟酸，英文名称：2-Fluoronicotinic acid，分子式：C6H4FNO2，CAS：393-55-5，外观与性状：淡黄色结晶，熔点：161-165 ℃(lit.)，需在室温下储存于在阴暗的地方，密封干燥。可用于合成N-（2，6-二氯-4-氰基苯基）-2-甲氧基烟酰胺。
应用：合成N-（2，6-二氯-4-氰基苯基）-2-甲氧基烟酰胺
烟酰胺是一种水溶性维生素，也是辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成部分，参与体内脂质代谢、组织呼吸氧化过程和糖类无氧分解过程。在临床上，烟酰胺被广泛应用于防治糙皮病、舌炎和皮炎等疾病。近年来，基于药理活性基础的烟酰胺类衍生物的合成在医药和农药研究领域得到了快速发展，特别是2-甲氧基烟酰胺衍生物在药物分子研究中受到了独特的关注。
以2-氟烟酸为原料，通过酯化、氨解反应、SNAr反应，3步可合成N-（2，6-二氯-4-氰基苯基）-2-甲氧基烟酰胺，总收率52.5%。最佳反应条件：物料比n（2-氟烟酸甲酯）∶n（4-氨基-3，5-二氯苯腈）=1.0∶1.1，n（2-氟烟酸甲酯）∶n（六甲基二硅基氨基锂化合物）=1.0∶1.4；回流反应14 h，在优化条件下目标化合物收率为56.8%。具体步骤如下：
（1）2-氟烟酸甲酯（3）的合成
在250 mL的单口瓶中加入7.05 g（50 mmol）2-氟烟酸和60 mL N，N-二甲基甲酰胺（DMF），在室温条件下缓慢滴加7.56 g（60 mmol）硫酸二甲酯，滴加完毕后，升温至50℃，反应8 h。TLC监测反应结束后，加入100 mL饱和食盐水稀释、乙酸乙酯（3×50 mL）萃取、合并有机相、无水硫酸钠干燥，有机相经减压旋蒸得粗品，粗品经硅胶柱层析分离［v（石油醚）∶v（乙酸乙酯）=10∶1］，得5.83 g 淡黄色油状液体3，收率92.5%。
（2）N-（2，6-二氯-4-氰基苯基）-2-甲氧基烟酰胺（1）的合成
在100 mL的单口瓶中加入1.86 g（10 mmol） 4-氨基-3，5-二氯苯腈和40 mL二氧六环，在0℃ 条件下缓慢滴加14 mL LiHMDS／THF溶液（14 mmol，1mol·L-1），搅拌均匀后，缓慢滴加1.38 g（11 mmol）化合物3的10 mL二氧六环溶液，滴加完毕后，体系密封升温至回流反应14 h。TLC监测反应结束后，加入10 mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，有机相经减压旋蒸，粗品经硅胶柱层析分离［v（石油醚）∶v（乙酸乙酯）=1∶1］，得1.82 g淡黄色固体，收率56.8%。
参考文献：
[1]刘斌,徐小娜,仝红娟等.N-(2,6-二氯-4-氰基苯基)-2-甲氧基烟酰胺合成研究[J].精细化工中间体,2018,48(06):23-26.DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2018.06.006
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