研究合成与应用N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺将有助于拓展该化合物在医药等领域的应用前景。
简述：N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺（HONB）是一个重要的药物中间体，具有与NHPI相同的酰亚胺官能团，从分子结构上分析，HONB在催化空气氧氧化芳烃、烷烃、 烯烃、炔烃、醇类、醚、酰胺和缩醛类的氧化反应中具有可行性。同时，与NHPI类催化剂不同是HONB分子中不带有致癌性苯环，HONB这一优点奠定了其在药物合成上的应用前景和应用价值。
1. 合成：
将等摩尔的新蒸环戊二烯 和马来酸酐在冰水浴中快速反应，重结晶得内型-降冰片烯-5，6-二羧酸酐酐，收率为85%左右。然后在100mL烧瓶中加入0.05mol甲醇钠、40mL甲醇和0.05mL盐酸羟胺，搅拌 10min后加入0.05mol内型-降冰片烯-顺-5，6-二羧酸酐，室温搅拌24h，过滤，真空干燥，用氯仿-石油醚重结晶，得到白色固体N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺。
2. 应用：合成Fmoc-L-Orn(Boc)-Gly-OH
Nα-芴甲氧羰基-Nδ-叔丁氧羰基-L-鸟氨酰甘氨酸(Fmoc-L-Orn(Boc)-Gly-OH)是宫缩抑制剂阿托西班的短肽片段，通过液相合成法高效合成高纯度的Fmoc-L-Orn(Boc)-Gly-OH片段可以有效降低阿托西班的合成成本。
张东海等人采用液相合成方法，以N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺(HONB)活化Nα-芴甲氧羰基-Nδ-叔丁氧羰基-L-鸟氨酸(Fmoc-L-Orn(Boc)-OH)的羧基高效合成Fmoc-L-Orn(Boc)-Gly-OH，该工艺操作简单、成本低且产物纯度高，可用于工业化生产。具体步骤如下：
（1）Fmoc-L-Orn(Boc)-ONB的合成
在500 mL反应瓶中依次加入0.100 mol Fmoc-L-Orn(Boc)-OH、0.120 mol HONB、200 mL 二氯甲烷，搅拌溶清，控制温度在0℃以下，在搅拌下以5 d/s的速率加入0.12 mol DIC，室温搅拌反应，TLC跟踪反应过程，展开剂为氯仿∶甲醇∶乙酸=10.0∶1.0∶0.1(V∶V∶V)。反应结束后(约4 h)，抽滤，收集滤液，减压浓缩，得油状液体中间体Fmoc-L-Orn(Boc)-ONB，备用。
（2）Fmoc-L-Orn(Boc)-Gly-OH的合成
在1000 mL反应瓶中依次加入0.120 mol H Gly-OH、0.144 mol碳酸钠、300 mL H2O，搅拌溶清，随后依次加入50 mL THF、150mL C2H5OH，搅拌均匀。将得到的油状液体中间体Fmoc-L Orn(Boc)-ONB溶于100 mL THF中，以5 d/s的速率加入到反应体系中，快速搅拌，用Na2CO3维持反应体系pH=8～9，控制温度为20～25℃。 TLC跟踪反应过程，展开剂为乙酸乙酯∶石油醚= 1∶1(V∶V)。反应结束后(3～4 h)，加入乙酸乙酯/石油醚萃取杂质2次(萃取剂:50 mL乙酸乙酯和100 mL石油醚)，收集水层，用浓盐酸调体系pH=4～5，加入300 mL乙酸乙酯萃取产品，收集乙酸乙酯层，用5%盐水萃洗(2×300 mL)， 酸乙酯层用30 g无水硫酸钠干燥，2 h后过滤，收集滤液，减压浓缩至1/3体积，加入300mL石油醚，搅拌结晶4 h，过滤收集固体，得到43.6 g Fmoc-L-Orn(Boc)-Gly-OH，收率为85.3%。
参考文献：
[1]张东海，郑征，杨再宽等. Fmoc-L-Orn(Boc)-Gly-OH的合成工艺研究 [J]. 合成化学， 2023， 31 (05): 383-388. DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.23031.
[2]王立彬，周永恒，苗计生等. N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺催化氧化甲苯的研究 [J]. 中国西部科技， 2011， 10 (13): 13-14.
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