多非利特是一种重要的Ⅲ类抗心律失常药物，具有广泛的临床应用价值。本文旨在介绍多种合成多非利特的方法和策略，以帮助读者了解如何有效地合成这一关键药物。
简介：多非利特（dofetilide）是一种可供口服及静脉注射使用的新型Ⅲ类抗心律失常药物。大量临床试验结果表明，该药在转复新近发生的心房扑动（房扑）、心房颤动（房颤）方面明显优于他抗心律失常药。1999年美国食品药品管理局（FDA）已将其列为治疗心房扑动、心房颤动的一线理想药物。
多非利特是一种结构上类似于抗心律失常药索他洛尔的甲烷磺胺衍生物。其药理作用机制是通过抑制快速钾电流 （Ikr）增加动作电位持续时间（QT间期）而发挥Ⅲ类抗心律失常药物的效应。对猪的心肌细胞电生理研究结果表明多非利特只阻断快钾电流，不阻断慢钾电流，从而明确了其对离子通道的选择性。因为它特异性地阻断快钾电流，故被称为纯Ⅲ类抗心律失常药物。多非利特阻断快钾通道使复极延长心室动作电位时程延长，其作用与其浓度相关。这一作用亦与有效不应期延长有关，而与相对不应期延长无关。动物实验证实，多非利特不影响快速钠内流，故不影响0相除极。其对心房有效不应期的影响较之对心室有效不应期的影响强10倍，对传导速度则无影响，亦不影响PR间期或QRS间期，无负性肌力作用。
合成：
1. 以苯乙胺为原料经过硝化得到对硝基苯乙胺盐酸盐（Ⅲ ）。对硝基苯酚溴乙基化得到对硝基苯基溴乙基醚 （Ⅴ），然后Ⅲ和Ⅴ缩合得中间体（Ⅵ ），再经甲基化、氢还原、甲磺酰化得到产品多非利特。此反应原料易得，反应条件较 好控制，适合生产需求。
2. 采用价格低廉且国内易于购买2－（4－硝基苯基）乙酸作为起始原料，经酰氯化、N－酰化、三氟化硼还原、N－烷基化、氢化还原、 甲磺酰化制得多非利特,其合成路线见图。
在碳酸钾存在下，对硝基苯酚与1，2－二溴乙烷容易进行烷氧基化反应，生成中间体2；采用现制备的乙硼烷还原中间体4可得到中间体5，且可以避免硝基同时被还原成胺基；在化合物6的硝基还原反应中，使用钯催化氢化代替铁粉还原等法可在较低的温度下定量还原硝基成胺基，且几乎没有副产物；实验中1的制备采用乙腈为溶剂，甲磺酰氯磺酰化试剂在室温条件下进行的。
3. 以国产化工原料对硝基苯酚、对氨基苯乙醇为起始原料的合成路线。将对 硝基苯酚经取代、还原、甲磺酰化等反应制得4-（β-溴乙氧基）甲磺酰苯胺（5 ）；将对氨基苯乙醇经甲磺酰化、甲氨化等反应制得4-［β-（甲氨基）乙基］甲磺酰苯胺（8），再与5经取代反应制得多非利特（1 ）。在制备 4-［β-（甲磺酰氧基）乙基］甲磺酰苯胺（7）时增加二氯甲烷作反应溶剂，将反应时间由24h缩短为6～8h；对4-［β-（甲氨基）乙基］甲磺酰苯胺（8）的后处理用醋酸乙酯回流提取代替了以往柱色谱。多非利特（1 ）粗品的精制用重结晶法代替了传统柱层析简化了操作，提高了收率和产品纯度。
4. 以3为原料，先经N- 烷基化反应得到4，N-甲基化得到5，再经还原和甲磺酰化反应得到1，并对工艺进行了适当改进。 改进后的工艺原料易得，反应温和，更适于放大生产。总收率46．5％。
参考文献：
[1]王海昕,徐传进,王洪刚等.多非利特合成工艺的研究[J].齐鲁药事,2005(09):556-557.
[2]刘玉才,牛司芹.多非利特的药理作用与临床应用[J].医药导报,2005(09):809-810.
[3]赵洪光,许崇娟,戚玉华.抗心律失常新药多非利特的合成[J].济南大学学报(自然科学版),2005(02):163-165.DOI:10.13349/j.cnki.jdxbn.2005.02.021.
[4]柴雨柱,徐军,严相平等.Ⅲ类抗心律失常药多非利特的合成[J].中国现代应用药学,2004(05):377-378.DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2004.05.012.
[5]葛宗明,董艳梅,史海健等.多非利特的合成[J].中国医药工业杂志,2003(04):7-9.
1
