本文旨在探讨合成3-溴-5-氟苯甲腈的方法，通过本文的研究，将为3-溴-5-氟苯甲腈的生产提供新的技术支持和方法。
背景：3-溴-5-氟苯甲腈(1)是合成高效m GluR5拮抗剂F-PEB(3-氟-5-(2-(吡啶基-2-基)乙炔基)苯甲腈)及F-MTEB(3-氟-5-［(2-甲基-1，3-噻唑-4- 基)-乙基］苯甲腈)的关键中间体。
合成：
1. 方法一：
使用(2-溴6-氟苯基)三乙基硅烷作为起始原料，与丁基锂反应制得(2-溴-6-氟苯基)三乙基锂盐，随后通入二氧化碳得到(2-溴6-氟苯基-4-羧基)三乙基硅烷。经过DMF回流处理后得到3-溴-5-氟苯甲酸，随后经过氯化亚砜酰化和与氨水反应3小时制得酰胺，最后在氯化亚砜回流状态下进行脱水反应制得3-溴-5-氟苯甲腈。该方法中制备锂盐需要在-75℃进行，生成产物中5-位锂盐与4-位锂盐分别为84%和16%，反应条件苛刻。酰氯化反应以氯化亚砜为溶剂，酰胺的脱水反应又以氯化亚砜为试剂，导致污染严重。这6步反应的总收率低于10%。
2. 方法二：
以1，3-二溴-5-氟苯为原料，以DMF为溶剂，吡啶催化，与氰化亚铜在回流状态一步制得3-溴-5-氟苯甲腈，由于1，3-二溴-5-氟苯价高不易得，且反应温度150℃以上，副产物较多，需经柱层析分离产物，收率仅35%，同时氰化亚铜剧毒，后处理成本高、污染大，不适合工业化生产。
3. 方法三：
以2-氨基-5-氟苯甲酸为原料，经溴代、重氮化、还原合成中间体3-溴-5-氟苯甲酸，再以甲苯为溶剂，氯化亚砜氯化后通入氨气，所得酰胺和五氧化二磷共热蒸馏得3-溴-5-氟苯甲腈，总收率53.4%(以2-氨基-5-氟苯甲酸计)。具体步骤如下：
（1）化合物3的合成
向500 mL四口烧瓶中依次加入200 mL乙酸和15.5 g(0.1 mol)2-氨基-5-氟苯甲酸，搅拌溶解后冷却至0℃。在0～5℃分5批加入15.0 g (0.052 mol)二溴海因，加毕于35℃搅拌3小时，有晶体析出，冷却至0～5℃保温1小时使析出完全，过滤，用20 mL冷的甲醇洗涤，得到19.6 g浅棕色晶体，收率83.8%，熔点202.3～205.2℃。
（2）化合物5的合成
向500 mL四口烧瓶中依次加入80 mL水、120 mL浓硫酸和23.4 g(0.1 mol)化合物3，升温搅拌至溶解，冷却至0～5℃。随后滴加7.2 g(0.104 mol)亚硝酸钠溶解于13 mL水中形成的35%亚硝酸钠溶液，滴毕搅拌30分钟后过滤，得棕红色重氮液，0～5℃保存备用。
向500 mL四口烧瓶中加入200 mL无水乙醇 和7.0 g(0.11 mol)铜粉，加热至65℃，将制得的 重氮液于60～70℃滴入，滴毕保温搅拌反应2 h， 减压蒸馏除去乙醇，冷却得11.2 g白色针状结晶5，收率70.8%，m.p.142.2～145.6℃
（3）化合物1的合成
向500 mL四口烧瓶中加入300 mL甲苯和 21.9 g(0.1 mol)化合物5，加热搅拌溶解，于25℃滴加12.5 g(0.105 mol)新蒸的氯化亚砜，滴毕于50℃保温反应2小时。冰水浴降温至10℃以下，分批缓缓通入氨气，料液自然升至25～35℃，反应3小时。TLC(展开剂:V(二氯甲烷)∶V(甲醇)= 10∶1)显示反应完毕。减压回收甲苯，残余物中加入22 g(0.155 mol)五氧化二磷，减压蒸馏，收集 101～105℃/2 kPa的产物，加入30 mL石油醚 (b.p.60～90℃)，升温至60℃，搅拌下冷却至0℃以下，过滤得18.0 g白色晶体1，收率 90.0%，熔点44.3～45.5℃。经GC法测得含量＞99.0%。
该方法以二溴海因代替溴素或NBS，使得溴代收率提高至83.8%;溴代物经重氮化、还原直接制得化合物5，简化了操作;以甲苯为溶剂，将酸5制成酰氯6后直接以适量氨气酰胺化，得到酰胺7，大大减少了“三废”的产生;化合物7不经纯化直接与五氧化二磷共热蒸馏制得3-溴-5-氟苯甲腈;该工艺具有原料价廉易得、成本低、操作简便的优点，总收率53.4%。
参考文献：
[1]贺新,邱岳进,曹颖秋等.3-溴-5-氟苯甲腈的合成[J].化学试剂,2013,35(12):1143-1145.DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2013.12.017
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