如何制备3-溴-2-氟苯腈并应用于医药中间体制备? ¹

背景及概述^[1]

3-溴-2-氟苯腈是一种有机中间体，可通过3-溴-2-氟苯甲酸的两步制备得到。该化合物可用于医药中间体的制备，特别是STK4抑制剂的制备。

制备^[1]

步骤1、3-溴-2-氟苯甲酰胺（2-80）的制备

在室温下将3-溴-2-氟苯甲酸（2-79，400 mg，1.83 mmol）和SOCl₂（4.39 mg，3.66 mmol）在DCM（5 mL）中混合搅拌1小时，然后加入氨水（1mL）。继续在室温下搅拌2小时。反应完成后，用水洗涤混合物，并用乙酸乙酯（150mL×3）进行萃取。将合并的有机相在减压下浓缩，然后通过硅胶色谱法（石油醚/乙酸乙酯＝ 1/1）纯化，得到中间体2-80（白色固体，300mg，75％产率）。LCMS（m/z）：218 [M+H]⁺。

步骤2、3-溴-2-氟苯腈（2-81）的制备

将3-溴-2-氟苯甲酰胺（2-80，260 mg，1.2 mmol）、TFAA（471 mg，2.4 mmol）和吡啶（Py）（474 mg，6.0 mmol）在二恶烷（5 mL）中混合搅拌4小时。反应完成后，用水洗涤混合物，并用乙酸乙酯（150mL×3）进行萃取。合并的有机相在减压下浓缩，然后通过硅胶色谱法（石油醚/乙酸乙酯＝ 1/1）纯化，得到中间体2-81（白色固体，100mg，42％收率）。

应用^[1]

3-溴-2-氟苯腈可用于制备3-（6-氨基-5-（1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基）吡啶-3-基）-2-氟苄腈（I-34）。I-34是一种STK4抑制剂，STK4（也称为MST1）是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，是Hippo信号通路的一部分。STK4参与多个细胞过程，包括增殖，运输，凋亡，免疫反应和应激反应。

参考文献

[1] From PCT Int. Appl., 2016161145, 06 Oct 2016