本文旨在探讨利用9- 甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮合成昂丹司琼的方法。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。
背景：昂丹司琼(Ondansetron Hydrochloride)，化学名称为1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-［(2-甲基-1H-咪 唑-1-基)甲基］-4H-咔唑-4-酮盐酸盐二水合物，是由葛兰素史克公司研发，1990年投放到国际市 的第一个高度选择性的5-羟色胺3(5-HT3)受体 拮抗剂。2010年7月，美国FDA批准了Stra tive制药公司开发的昂丹司琼新剂型舌溶膜剂 Zuplenz，用于预防术后和放疗诱导的恶心和呕吐以及因接受中至高致吐性肿瘤化疗方案治疗所引起的恶心和呕吐。由于昂丹司琼耐受性高，副作用发生率低，是现在临床使用最多的止吐药。
1,2,3,9-四氢-9-甲基咔唑酮是合成昂丹司琼的重要中间体。
合成昂丹司琼： 9- 甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(3)与二甲胺盐酸盐、多聚甲醛、2-甲基咪唑经过“一锅烩”反应得到中间体9-甲基-3-［(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基］-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(4)，4经成盐反应得到目标产物盐酸昂丹司琼，具体步骤如下：
1. 9-甲基-3-［(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基］-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(4)的合成
将1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮150.0 g(0.754 mol)、二甲胺盐酸盐79.5 g(0.976 mol)、多聚甲醛30.0 g以及 1200 mL冰醋酸和300 mL乙腈依次加入到5 L 双层玻璃反应器中，升温至105℃搅拌反应2 h。HPLC检测反应完全(9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H- 咔唑-4-酮含量＜1%)。减压蒸干溶剂，向反应器中加入1 950 mL纯化水、650 mL乙醇和370.8 g (4.5 mol)2-甲基咪唑，升温至85℃搅拌反应 12 h。析出大量白色固体，冷却至0℃，抽滤，分别用少量水和甲醇洗涤，将滤饼减压干燥至恒重，得到198.0 g昂丹司琼游离碱粗品。将粗品加入到反应器中，加入4860 mL甲醇，加热回流至全部溶解，放冷至0℃，析出大量白色固体，抽滤，将滤饼减压干燥至恒重，得到中间体(4)152.1g， HPLC检测含量为98.3%，收率69.1%，mp 229～231℃。
（2）9-甲基-1，2，3，9-四氢-3-［(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基］-4H-咔唑-4-酮盐酸盐二水合物(盐酸昂丹司琼，1)的合成
将中间体4 130 g、浓盐酸60.3 mL、水 208 mL和异丙醇780 mL依次加入到反应瓶中，搅拌，加热回流反应30 min至溶液呈透明状，加入6.5 g活性炭，继续回流30 min。趁热过滤，于 0℃析晶10 h。抽滤，滤饼分别用少量水和异丙醇洗涤，真空干燥，得到148.3 g盐酸昂丹司琼 (1)，收率92.0%，HPLC检测含量为99.5%，mp 177～179℃。
参考文献：
[1]高飞飞,李明,高军龙. 抗呕吐药昂丹司琼相关杂质的合成 [J]. 化学试剂, 2018, 40 (09): 901-904. DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2018.09.019
[2]李晓红,朱君. 盐酸昂丹司琼合成工艺优化 [J]. 中国药物化学杂志, 2015, 25 (04): 289-290+294. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2015.04.008
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