3-氯甲基吡啶盐酸盐是一种在有机合成和医药工业中广泛应用的化合物。其独特的性质使其在化学合成领域中发挥重要作用。
简述：3-氯甲基吡啶盐酸盐，英文名称：3-(Chloromethyl)pyridine hydrochloride，CAS：6959-48-4，分子式：C6H7Cl2N，外观与性状：白色至黄色粉末。3-氯甲基吡啶盐酸盐已被用作(E)-3-((1H-吲哚-6-基)亚甲基)吲哚啉-2-酮衍生物的合成中间体，作为极化激酶4（PLK4）抑制剂。
应用：
1. 合成N-（3-吡啶基甲基）氮杂环化合物
段学民等人以3-氯甲基吡啶盐酸盐和含氮杂环化合物四氢吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪及咔唑为原料,通过N 烷基化反应,合成了6个N (3 吡啶基甲基)氮杂环化合物。合成路线如下：
3-氯甲基吡啶盐酸盐分别与四氢吡咯、哌啶、吗啉在二甲亚砜中于50℃下反应3h,后在室温下反应16h,得到N-(3-吡啶基甲基)四氢吡咯、N-(3-吡啶基甲基)哌啶及N-(3-吡啶基甲基)吗啉,收率分别为87.1%、85.5%和73.1%;3-氯甲基吡啶盐酸盐与无水哌嗪以不同的投料比〔n(3-氯甲基吡啶盐酸盐)∶n(无水哌嗪)=1∶2.67和3∶1),分别在甲醇中于50℃下反应8h和10h,得到N-(3-吡啶基甲基)哌嗪和N,N′-二(3-吡啶基甲基)哌嗪,收率分别为82.4%和61.3%;3-氯甲基吡啶盐酸盐与咔唑在N,N-二甲基甲酰胺中于室温下反应12h,得到9-(3-吡啶基甲基)咔唑,收率93.7%。
2. 合成N-(取代苯基)-6-甲基-2-((吡啶基-3-亚甲基)硫基)嘧啶-4-胺
乙酰乙酸乙酯和硫脲在使用KOH的条件下反应制备2-巯基-6-甲基嘧啶-4-醇，该中间体与3-氯甲基吡啶盐酸盐在碱性介质中反应，得到6-甲基-2-(吡啶基-3-甲硫基) 嘧啶-4-醇，然后用POCl3处理生成4-氯-6-甲基-2-((吡啶基-3-亚甲基)硫基)嘧啶，最后与取代苯胺在二噁烷中反应，得到目标化合物N-(取代苯基)-6-甲基-2-((吡啶基-3-亚甲基)硫基)嘧啶-4-胺(I)。合成路线如下：
其中，3-氯甲基吡啶盐酸盐主要涉及6-甲基-2-(吡啶基-3-甲硫基) 嘧啶-4-醇的合成，具体步骤如下：
(1) 4-羟基-2-巯基-6-甲基嘧啶的合成
依次向250 mL的圆底烧瓶中加入6.85 g (0.09 mol) 硫脲，11.78 g (0.21 mol) KOH 和100 mL无水乙醇，70℃下搅拌0.5 h，固体全部溶解。冷却至室温后，开始缓慢滴加乙酰乙酸乙酯26.94 g (0.21 mol)，然后升温至70℃反应2 h，冷却后加水溶解，再用36%的盐酸调pH=4，搅拌1 h后，过滤，得白色粉末11.77 g，产率92%， m.p. >300 ℃。
(2) 6-甲基-2-(吡啶基-3-甲硫基)嘧啶-4-醇的合成
1.42 g (10 mmol) 4-羟基-2-巯基-6-甲基嘧啶和5.53 g (40 mmol) 无水碳酸钾置于100 mL圆底烧瓶中，加入30 mL水，将3-氯-甲基吡啶盐酸盐1.64 g (10 mmol) 溶于10 mL 水中，在冰水浴中搅拌，然后缓慢滴加入100 mL的圆底烧瓶中，搅拌过夜。反应完全后，将反应液倒入碎冰水中，并用稀氨水将pH调到6–7，会有大量的白色固体析出，抽滤，烘干，用甲醇-水重结晶，得白色粉末固体2.11 g，产率91%, m.p.166.5–167.1 ℃。
参考文献：
[1]王士春. 含吡啶环结构的嘧啶衍生物合成及抑菌活性研究[D]. 山东农业大学, 2018.
[2]段学民,韩娟,陈立功等. N-(3-吡啶基甲基)氮杂环化合物的合成 [J]. 精细化工, 2005, (01): 39-40+52.
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