合成1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮是合成化学中的重要课题。本文旨在探讨有效的方法来合成1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮，以满足其在医药领域中的应用需求。
背景：1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮（简称 CAR，下同）是合成昂丹司琼（Ondansetron）的关键中间体，其熔点198～199 ℃，为无色针状晶体，微溶于水，易溶于乙醇、乙醚等多种有机溶剂。该药是一种5-HT3拮抗剂，用于减轻肿瘤化疗和放疗所引起的恶心、呕吐等副作用，在国内外有一定的市场开发前景。
合成：
1. 方法一：以N-甲基苯胺为原料,采用硝化生成N-亚硝基-N-甲基苯胺,再还原生成α-甲基-α-苯肼(PH),最后在HMCM-41分子筛的催化下与1,3-环己二酮(CH)环合,得到目标产物1,2,3,9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮(CAR)。具体步骤为：
（1）N-亚硝基-N-甲基苯胺的制备
将53.5 g (0.5 mol) 的N-甲基苯胺,72.5 mL浓盐酸和200 g冰水置于装有机械搅拌的1L带有温度计的三颈圆底烧瓶中,搅拌，10 ℃下缓慢滴加NaN02,(35 g,0.5 mol) 的水(125 ml)溶液,滴毕,保温反应1h,分离油层,水相用甲苯萃取 (50 mLx2),合并有机相和萃取液,常下回收溶剂,残液减压蒸馏,在1.7 kPa的真空度下收集135 ~ 137下的馏分。
（2）α-甲基-α-苯肼的合成
将100 g (1.05 mol) Zn粉和150 mL水置于500 mL的三颈圆底烧瓶中, 圆底烧瓶配有搅拌、温度计和恒压滴液漏斗, 10～20 ℃下缓慢滴加 N-亚硝基-N-甲基苯胺(50 g, 0.365 mol) 的冰醋酸 (105 g, 1.75 mol) 溶液, 经过约1.5～2 h滴完 (时间取决于冷却的效果) , 在室温下再搅拌1 h, 接着加热到80 ℃, 趁热过滤掉未反应的Zn粉, Zn粉用三次50 mL的5% HCl冲洗, 合并两液, 冷却, 加入40%的NaOH溶液再溶解沉淀 (约需600 mL NaOH溶液) , 分离出油层, 水相用2, 3次50 mL乙醚萃取, 再合并有机相, 常压回收溶剂, 残液减压蒸馏, 在1.7 kPa的真空度下, 收集106～109 ℃下的馏分。
（3）CAR的合成
在装有回流冷凝管 (上口装有CaCl2干燥管) , 搅拌加热装置的100 mL三口圆底烧瓶中加入1, 3-环己二酮2.69 g (0.024 mol) , 30 mL甲醇和8.1 g HMCM-41分子筛催化剂, 在油浴下加热至60 ℃, 保持1 h, 用恒压滴液漏斗逐滴加入α-甲基-α-苯肼2.44 g (0.02 mol) 的甲醇 (20 mL) 溶液, 整个滴加过程约需30 min, 滴完后, 将反应持续进行18 h, 中间用HPLC监测, 18 h后, 过滤出分子筛催化剂, 分子筛用甲醇清洗以备再次使用。将反应液浓缩, 冷却, 倒入100 mL冰水中, 析出大量白色固体, 抽滤, 烘干, 用丙酮-水重结晶, 得无色针状晶体。
2. 方法二：徐芳芳等人报道的方法中以N-甲基吲哚为原料，得到1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮。具体步骤为：
（1）步骤S1，酰化反应：将N-甲基吲哚、甲基异丁酮、无水氯化锌按照质量比为1：5～10：0.05～0.15加入到反应容器内，常温搅拌反应30～35min；再降温至0～5℃后向反应容器内加入N-甲基吲哚0.4～1.1倍重量的固体光气，保持0～5℃反应3～3.5h；再加入N-甲基吲哚0.1～0.2倍重量的10％的氢氧化钠溶液，升温至30～40℃后反应2h，分出有机层，回收溶剂；将有机层用浓盐酸调pH至4～5，有沉淀产生，过滤，干燥，用混合溶剂重结晶提纯得到N-甲基吲哚-3-羧酸化合物纯品。
（2）步骤S2，取代反应：将步骤S1得到N-甲基吲哚-3-羧酸化合物纯品加入反应容器内，加入丙醇和甲苯作为溶剂，回流反应，回流过程中滴加浓硫酸，同时安装分水器，将反应生成的水分出，持续回流反应8～9h后，将反应容器内的混合液旋蒸至剩余1/2～3/5体积，再将留存在反应容器内的混合液倒入水中，用5％的NaOH溶液调pH至7±0.05，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，干燥，旋蒸得到1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸丙酯化合物；
（3）步骤S3，环化反应：将步骤S2得到1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸丙酯化合物溶解于甲醇中，加入5％氢氧化钠水溶液，室温下搅拌反应45～60min，然后加入水稀释，用1NHCl酸化至pH为6～7，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后加入多聚磷酸并加热至80±0.5℃搅拌反应2h，多聚磷酸加入量为1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸丙酯化合物重量的3～5倍，冷却至室温，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，合并有机层用1NHCl洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮。
参考文献：
[1] 胡仙超,吴伟军,孙楠,等. 1,2,3,9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮合成新工艺的研究[J]. 浙江工业大学学报,2009,37(1):19-21. DOI:10.3969/j.issn.1006-4303.2009.01.005.
[2] 常州兰陵制药有限公司. 1,2,3,9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮的合成方法:CN202211354732.1[P]. 2023-02-03.
1
