探究7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉的应用，有助于深入了解其在不同领域中的作用机制和潜在的应用前景。
简述：7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉，英文名称：7-Fluoro-6-nitro-4-hydroxyquinazoline，CAS：162012-69-3，分子式：C8H4FN3O3，7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉，是制备激酶抑制剂的中间体，如表皮生长因子受体酪氨酸激酶活性的ATP位点抑制剂。
应用：
1. 合成阿法替尼
阿法替尼(Afatinib)，化学名为N-［4-［(3-氯-4- 氟苯基)氨基］-7-［［(3S)-四氢-3-呋喃基］氧基］-6-喹唑啉基］-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，是德国勃 林格殷格翰制药公司开发多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗性非小细胞肺癌的口服生物可利用制剂，为不可逆双重受体酪氨酸激酶(ＲTK)抑制剂。
以7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉为原料经氯化取代反应制得关键中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺3，最后经取代，还原，酰化反应制得抗肿瘤药Afatinib，收率为66%。合成路线如下：
其中，N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺 (3)以7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉为原料合成，具体实验步骤为：室温下，向烧瓶中依次加入7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉(2)44 g(192 mmol)、氯化亚砜240 mL、DMF 2 mL，升温回流反应10 h。冷却，减压蒸干氯化亚砜，加甲苯旋干，重复3次，得浅黄色固体，加入异丙醇700 mL，搅拌均匀后加入三乙胺50 mL和3-氯-4-氟苯胺28 g(192 mmol)，在40℃下反应6 h，冷却，过滤，甲醇洗涤得黄色固体68 g，收率96%，mp:243― 244℃。
2. 合成马来酸阿法替尼
马来酸阿法替尼(afatinib dimaleate)，化学名为(2E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((3S)-四氢-3-呋喃基)氧基)-6-喹唑啉基)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二马来酸盐，是由德国勃林格殷格翰公司开发的第二代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，2013年7月经FDA批准在美国上市，2017年2月在中国获批上市，商品名为吉泰瑞。
以7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉(原料A)和(S)-3-羟基四氢呋喃为起始原料，经取代反应得到中间体(S)-6-硝基-7-((四氢-3-呋喃基)氧基)-4-喹唑啉酮。该中间体经铁粉还原后的中间体再依次与二乙基磷乙酸、二甲氨基乙醛缩二乙醇和3-氯-4-氟苯胺经发生缩合反应得到阿法替尼碱，所得阿法替尼碱与马来酸成盐得到马来酸阿法替尼，总收率为68.3％(以原料A计)，纯度为99.8％。合成路线如下：
其中，中间体1以7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉(原料A)为原料制备，具体实验步骤如下：在低温下，向500mL单口瓶中加入叔丁醇钾27.0g(0.24mol)和DMF 100mL，搅拌下加入原料B 5.5g(62.4mmol)，保温搅拌1h。接着加入原料A 10g(47.8mmol)，低温搅拌2h。然后加入水300mL并用2mol/L盐酸调节反应体系的pH为6～8，搅拌过夜后抽滤，用无水甲醇洗涤，真空干燥得13g中间体1，质量收率为130%(以原料A计)。
参考文献：
[1]陈安丰,吉凤成,杨莹莹等. 马来酸阿法替尼合成工艺研究 [J]. 精细与专用化学品, 2021, 29 (03): 30-33. DOI:10.19482/j.cn11-3237.2021.03.08.
[2]吴淑慧,杨博,赵玲. 抗肿瘤药阿法替尼的合成 [J]. 武汉轻工大学学报, 2020, 39 (01): 37-39+43.
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