阿法替尼是一种常用的抗癌药物，其合成方法具有重要的研究和应用价值。研究人员通过多种合成途径，成功地合成了阿法替尼这一重要化合物。
背景：阿法替尼 (afatinib) 是一种口服靶向抗肿瘤药物，属表皮生长因子受体 (EGFR) 和人表皮受体2(HER2) 酪氨酸激酶 (TKI) 的不可逆抑制剂。阿法替尼于 2013 年 7 月获美国 FDA 批准上市，作为新型一线治疗药物，应用于 EGFR 外显子 19 缺失突变或外显子 21(L858R) 替代突变的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。欧洲药品管理局 (European Medicines Agency) 和中国台湾地区行政院卫生署食品药物管理局 (TFDA) 亦于 2013 年核准 1 上市。
合成：
1. 路线一：
起始于2-氨基-4-氟-5-硝基苯甲酸(1-1)的合成路线，经过与甲酰胺的缩合反应生成化合物(1-2)，随后经三氯氧磷氯化得到化合物(1-3)。接着，化合物(1-3)与3-氯-4-氟苯胺发生取代反应形成化合物(1-4)，随后(1-4)与S-3-羟基四氢呋喃发生取代反应得到化合物(1-5)，最后通过硼氢化钠的还原反应转化为(1-6)。最终，化合物(1-6)在三乙胺存在下与反式-4-二甲基胺基巴豆酰氯发生反应，合成出目标产物阿法替尼。
2. 路线二：
在许学农等人的研究中，利用羟基苯腈(2-1)作为起始原料，经过硝化反应合成了化合物(2-2)。随后，化合物(2-2)经过Mitsunobu反应与S-3-羟基四氢呋喃反应，得到了化合物(2-3)，随后在钯碳催化氢化条件下还原为化合物(2-4)。接着，化合物(2-4)与反式-4-二甲基胺基巴豆酰氯发生酰化反应形成化合物(2-5)，随后经硝酸硝化得到(2-6)。进一步，通过钯碳催化氢化将(2-6)的硝基还原为(2-7)，然后与缩合剂DMF、DMA缩合形成化合物(2-8)，最终与3-氯-4-氟苯胺环合生成目标产物阿法替尼。
3. 路线三：
采用化合物6-硝基-7-氯-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(3-1)作为合成路线的起始原料，在三氯氧磷的作用下与3-氯-4-氟苯胺发生氯化和取代反应，形成了化合物(3-3)。随后经苯亚磺酸钠的取代反应得到了(3-4)，然后与S-3-羟基四氢呋喃反应生成了(3-5)，经过镍、氯化铵的催化还原转化为化合物(3-6)。在CDI存在下，与(二乙氧基膦基)乙酸发生反应生成了化合物(3-7)，最终经过与4-甲苯基硫脲的反应合成了目标产物阿法替尼。
4. 路线四：
以3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(4-1)为起始原料，经过浓硝酸硝化得到化合物(4-2)，随后在三氯化铁和水合肼的催化下，将硝基还原为氨基，得到化合物(4-3)。接着，化合物(4-3)在DMF中与甲酰胺发生缩合反应，生成酮类化合物(4-4)，而化合物(4-4)经过三氯氧磷的氯化反应形成喹唑啉类化合物(4-5)。随后，化合物(4-5)与S-3-羟基四氢呋喃进行Mitsunobu反应，生成化合物(4-6)，再与反式-4-二甲基胺基巴豆酰氯发生酰化反应，得到(4-7)。最后，化合物(4-7)与3-氯-4-氟苯胺环合，形成目标产物阿法替尼。
5. 路线五：
以 4-氯-2-氨基苯甲酸作为其反应的初始原料，与甲酰胺进行了缩合反应得到化合物(5-2)，然后经过浓硝酸的硝化作用得到了喹唑啉类化合物(5-3)，再经二氯亚砜的氯化作用得到了 4，7-二氯-6-硝基喹唑啉(5-4)，然后(5-4)与 3-氯-4-氟苯胺-在三乙胺的存在下发生取代反应得到化合物(5-5)，而(5-5)与 S-3-羟基四氢呋喃，经过 Mitsunobu 反应得到化合物(5-6)，然后(5-6)经过钯碳催化氢化还原得到化合物(5-7)。在 CDI 的存在下(5-7)与(二乙氧基膦基)乙酸发生反应得到了(5-8)，最后(5-8)与对甲基苯基硫脲反应生成目标产物阿法替尼。
参考文献：
[1]王博. 抗肿瘤药物阿法替尼衍生物的设计、合成与生物活性研究[D]. 沈阳工业大学, 2022. DOI:10.27322/d.cnki.gsgyu.2022.001041.
[2]张宗林,张波,赵亮亮等. 阿法替尼有关物质的UPLC法测定 [J]. 中国医药工业杂志, 2017, 48 (10): 1484-1488. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2017.10.013.
[3]汪丽茜. 阿法替尼的合成研究[D]. 南京师范大学, 2016. DOI:10.27245/d.cnki.gnjsu.2016.000073.
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