N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺是合成阿法替尼和达克替尼中的重要中间体，其制备方法对于临床研究和药物开发具有重要意义。
背景：阿法替尼(Afatinib)和达克替尼(Dacomitinib)分别是由德国Boehringer Ingelheim公司和美国辉瑞公司开发的一种有效的、不可逆的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和化疗病情恶化的晚期肺鳞状细胞癌，也是肝癌、卵巢癌、乳腺癌、头颈部癌、脑肿瘤、皮肤鳞癌潜在的治疗药物。N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺是合成阿法替尼和达克替尼的关键中间体。
合成：
1. 以2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈为原料， CuI为催化剂，在微波促进下与3-氯-4-氟苯胺进行加成反应后，再与甲酰胺发生串联的胺化和缩合环化反应合成抗癌药Afatinib(阿法替尼)和Dacomitinib(达克替尼)的关键中间体 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺，并对反应条件进行了优化。结果表明：在CuI用量为20%(以2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈的物质的量为基准，下同)和微波促进下，n(2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈) : n(3-氯-4-氟苯胺)=1 : 1，回流反应20 min，制备得到2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒，收率93.8%；在CuI与4-羟基-L-脯氨酸用量均为10%〔以2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒的物质的量为基准，下同〕和微波促进下，n〔2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒〕: n(甲酰胺)=1 : 2，80 ℃反应10 min，以96.4%的收率得到目标产物 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺。
2. 专利CN 109206377 B公开了一种制备N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的新方法，以2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈为起始原料，在催化剂和微波促进下，与3-氯-4-氟苯胺加成后，再与甲酰胺发生串联的胺化和缩合环化反应合成N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺，总收率90%。该方法合成路线短，反应条件温和，反应时间短，产物收率高，避免使用污染严重的氯化亚砜和三氯氧磷，对环境较为友好，为合成4-喹唑啉胺类化合物提供了一种高效的简便方法，具有潜在的工业化应用前景。具体步骤为：
(1) 在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入10 mmol的2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈，10～20 mmol的3-氯-4-氟苯胺，1～3 mmol的氯化亚铜或溴化亚铜或碘化亚铜，10～30 mL的无水乙醇或冰乙酸，加热70℃至回流反应10 min～20 h；将反应液冷却至室温，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，抽滤，固体用水洗涤，干燥，得到2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒；
(2)在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，加入5 mmol上述得到的2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒，5～20 mmol的甲酰胺，0.5～2 mmol的硫酸铜或乙酸铜或溴化亚铜或碘化亚铜，0.5～2 mmol的4-羟基-L-脯氨酸或L-脯氨酸或8-羟基喹啉，10～20 mmol的碳酸钾或磷酸钾，10～20 mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，加热70～90℃反应5min～24 h；将反应液冷却至室温，抽滤，滤液中加入饱和氯化铵水溶液，抽滤，依次用水、甲醇洗涤固体，干燥，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺。
3. 专利CN 111548314 B公开一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法，即在非质子有机溶剂环境下，利用非磷试剂制备的Vislmeier试剂和4-羟基-5-氟-6-硝基-喹唑啉进行氯化反应，反应结束后加入以上述非质子有机溶剂为溶剂的3-氯-4-氟-苯胺溶液进行偶联反应，偶联反应结束后加水混匀并静置分层后，依次经洗涤、减压浓缩干燥得最终产物，整个生产过程无废弃物产生，所用非质子有机溶剂可回收再利用，因此该生产方法具有生产过程环保，符合清洁生产的优点，最终所得N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的收率可达83-89%，纯度达98%以上。
参考文献：
[1] 江苏食品药品职业技术学院. 一种制备N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的新方法:CN201811094903.5[P]. 2021-08-27.
[2] 上海万巷制药有限公司. 一种N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的生产方法:CN202010442106.2[P]. 2021-09-03.
[3] 刘长春,顾言语,梁恩. 微波促进下N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的合成[J]. 精细化工,2019,36(4):776-780. DOI:10.13550/j.jxhg.20180609.
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