5-[4-[3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯胺基]-6-喹唑啉基]呋喃-2-甲醛作为拉帕替尼的重要合成中间体，有着广泛的应用。了解如何合成5-[4-[3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯胺基]-6-喹唑啉基]呋喃-2-甲醛是掌握其应用和开发新的应用前景的关键。
简述：5-[4-[3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯胺基]-6-喹唑啉基]呋喃-2-甲醛，英文名称：5-[4-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]anilino]quinazolin-6-yl]furan-2-carbaldehyde，CAS：231278-84-5，分子式：C26H17ClFN3O3，密度：1.407 g/cm3。5-[4-[3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯胺基]-6-喹唑啉基]呋喃-2-甲醛主要用作拉帕替尼中间体。
合成：
（1）3-氯-4-(3-氟苯甲氧基) 硝基苯（1）的制备
在一个带有回流冷凝管和温度计的250毫升三颈瓶中，将5.2克（30毫摩尔）的2-氯-4-硝基苯酚溶解在120毫升丙酮中，然后加入5.0克（36毫摩尔）的碳酸钾，0.6克（3.6毫摩尔）的碘化钾，以及5.2克（36毫摩尔）的间氟苄基氯。在电磁搅拌的同时加热回流反应5小时，然后冷却、过滤，用丙酮洗涤滤饼，将滤液减压浓缩，再用石油醚洗涤，过滤，最后干燥，得到8.0克的黄色固体，收率为94.7%。
（2）3-氯-4-(3-氟苯甲氧基) 苯胺（2）的制备
把2.0克（7.1毫摩尔）的1溶解在40毫升四氢呋喃中，然后加入0.8克新鲜制备的铝镍合金活性镍，放入一个装有回流冷凝管和温度计的100毫升三颈瓶中进行电磁搅拌。在室温下开始通过恒压滴液漏斗缓慢加入1.25克（21.3毫摩尔）85%水合肼，反应放热，控制温度约40℃，加完后维持反应完成（约40分钟），然后过滤，用减压法移除溶剂，得到1.71克的黄色固体，收率为96%。
（3）4-羟基-6-碘喹唑啉（3）的合成
20g（76mmol）2-氨基-5-碘苯甲酸和40g(380mmol)醋酸甲脒加入到装有温度计和回流冷凝管的250ml三颈瓶中，加入160ml冰醋酸，氮气保护下，电磁搅拌加热回流反应2h，稍冷却，混合物减压蒸除大部分冰醋酸成糊状，加水150ml，搅拌30min，过滤，水洗涤（25ml*2），干燥，得到灰白色固体19.2g，收率92%。
（4）4-氯-6-碘喹唑啉（4）的制备
19.0g（69.8mmol）3加入到装有回流冷凝管（附加尾气吸收装置）的500ml 茄形瓶中，加入20滴DMF，150ml氯化亚砜，电磁搅拌加热回流反应5h，稍冷却，减压蒸除氯化亚砜，剩余物加入甲苯混悬再浓缩至干（30ml*2），然后再将剩余物在搅拌下转移到100ml水中，饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，过滤，水洗涤（25ml*2），干燥，得到黄色固体19.8g，收率97.5%。
（5）N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺（5）的制备
装有回流冷凝管和温度计的1l三颈瓶中，16g(55mmol) 4，14.5g(57.6mmol) 2加入到250ml异丙醇中，再加入6.7g(66mmol)三乙胺，氮气保护下，机械搅拌加热回流反应过夜，冷却至室温，过滤，异丙醇洗涤（25ml*2），1mol/l 氢氧化 钠洗涤（25ml*2），水洗涤至中性，干燥，得淡黄色固体23.89g，收率85.9%。
（6）5-(4-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺)喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛（6）的合成
方法一： 装有回流冷凝管和温度计的100ml三颈瓶中加入15ml无水乙醇和30ml四氢呋喃，通氮气20min，加入1.12g(2.2mmol) 5，0.62g (4.4mmol) 5-甲酰基呋喃-2-硼酸，0.67g(6.6mmol)三乙胺，混合物电磁搅拌，加热溶解，再加入 76mg(0.089mmol)[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯[Pd(dppf)Cl2]，氮气保护下，加热回流反应8 h，冷却，混合物浓缩，硅胶柱层析，醋酸乙酯/石油醚梯度洗脱，得到黄色固体0.81g，收率77%。
方法二：装有回流冷凝管和温度计的50ml三颈瓶中加入1.0g(2.0mmol) 5，0.37g (2.7mmol) 5-甲酰基呋喃-2-硼酸，28mg 10% Pd/C，甲醇乙醇混合液15ml(1:9, v/v)，搅拌5min, 加入0.3g(2.3mmol)二异丙基乙胺（DIPEA），混合物电磁搅拌，加热至70℃，维持反应2-3h, 加入约15ml THF稀释，趁热过滤除去Pd/C，少量THF洗涤，滤液浓缩至干，加入20ml蒸馏水洗涤，过滤，干燥，得到黄色固体0.9g，收率96%。
参考文献：
[1]王武伟.拉帕替尼及其中间体的合成研究[D].南京医科大学,2009.
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