本文旨在探讨5-氯-2-硝基苯甲酸在化学合成中的具体应用，旨在为相关领域的研究人员提供参考依据。
简述：5-氯-2-硝基苯甲酸，英文名称：5-Chloro-2-nitrobenzoic acid，CAS：2516-95-2，分子式：C7H4ClNO4，外观与性状：黄色至绿色结晶粉末。5-氯-2-硝基苯甲酸通常用于合成2-氯-5-氨基苯甲酸、5-硝基水杨酸及其酯类、酰胺类中间体。
应用：
1. 合成2-硝基-5-甲氧基苯丙酮
目前，喜树碱类衍生物主要是通过从植物喜树中获得的喜树碱半合成而来的。但是，这种半合成方法面临着以下三个挑战：喜树中喜树碱含量低，农药污染，杂质不可控。鉴于这种现象，许多有机和药学的科学家都开始致力于喜树碱衍生物，尤其是SN-38(7-乙基-10-羟基喜树碱)的全合成。利用Friedlander缩合反应来合成SN-38的方法被普遍认为是这众多合成方案中，最易于操作，最具有实用的方法之一。而2-硝基-5-甲氧基苯丙酮则是合成SN-38这一方法中的中间体之一。因此寻求一种相对经济、方便、安全、环境友好的合成2- 硝基-5-甲氧基苯丙酮的路线就显得非常必要。
以2-硝基-5-氯苯甲酸为原料，经四步反应以54 %的总收率可制得合成SN38所需的中间体2-硝基-5-甲氧基苯丙酮，合成路线如下:
其中，2-硝基-5-甲氧基苯甲酸(2) 以2-硝基-5-氯苯甲酸为原料合成 ，具体实验步骤为：在反应瓶中，依次加入50 g(0.25 mol)2-硝基-5-氯苯甲酸和300 mL甲醇，搅拌使其溶解，0 ℃下，向溶液中缓慢加入67 g(1.34 mol) 甲醇钠，加毕，将体系升温至，反应10 h，冷却至室温，向体系中缓慢加入112 mL(1.34 mol)浓盐酸，加毕，旋干溶剂，所得固体用水洗，抽滤，滤饼烘干。滤饼用乙酸乙酯中加热回流，过滤得化合物15棕色粉末状固体34 g，收率70 %。m.p. 138~139 ℃。
2. 合成2-芳基-4-三氟甲基喹唑啉衍生物
近年来，对喹唑啉母核2-位和4-位的修饰已成为探索喹唑啉类化合物药用潜力的一大热点，其中，多种2-位芳基取代的喹唑啉类抗肿瘤生物活性分子已被研究报道。氟原子，具有与氢原子相近的原子半径和高电负性等特性，使得含氟基团在许多研究领域，尤其是医药领域得到了广泛的应用。
陈明秀等人以2-硝基-5-氯苯甲酸为原料，通过水解、还原、偶联、环合、三氟甲基加成消除等反应，合成了14个2-芳基-4-三氟甲基喹唑啉衍生物。采用MTT法评价了目标化合物对PC3(前列腺癌细胞)、LNCaP(前列腺癌细胞)、K562(人慢性髓系白血病细胞)、HeLa(宫颈癌细胞)和A549(人肺癌细胞)等肿瘤细胞株的生长抑制活性。结果显示，在5μmol/L浓度下，部分目标化合物对上述5种肿瘤细胞均具有较好的生长抑制活性。合成路线如下：
其中，中间体1以2-硝基-5-氯苯甲酸为原料合成 ，具体实验步骤为：称取10.0g(49.6mmol)2-硝基-5-氯苯甲酸和 1.6g(5.0mmol)TBAB于反应瓶中，加入65.0mL (396.9mmol)20% NaOH水溶液，110℃搅拌下回流31h，待反应体系冷却至室温后加入40.0mL 水，搅拌下加入浓盐酸调节反应液pH至酸性(pH ≈5)，加入乙酸乙酯萃取。有机相依次以水、饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得 8.1g黄色固体2-硝基-5-羟基苯甲酸，产物未经纯化直接用于下一步反应。
称取2-硝基-5-羟基苯甲酸8.1g(44.1mmol) 于反应瓶中，加入60.0mL无水DMF溶解。氩气置换，再依次加入14.6g(105.9mmol)碳酸钾、 11.1mL(90.5mmol)BnBr，室温搅拌12.5h，将反应液分散于乙酸乙酯和水中，萃取，有机相依次以水、饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得12.9g黄色固体5-苄氧基-2-硝基苯甲酸苄酯，产物未经纯化直接用于下一步反应。
称取6.0g(16.5mmol)5-苄氧基-2-硝基苯甲酸苄酯于反应瓶中，加入36.0mL甲醇和9.0mL 水溶解，氩气置换，再依次加入13.3g (247.7mmol)氯化铵、9.3g(165.1mmol)铁粉后于 90℃搅拌下回流10.5h，用300~400目硅胶垫趁热过滤，并以甲醇少量多次洗涤，再将滤液分散于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中，萃取，有机相依次以水、饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸镁干燥， 减压浓缩得5.4g黄色固体中间体1。
参考文献：
[1]陈明秀,程莎,代兴等. 2-芳基-4-三氟甲基喹唑啉衍生物的合成及抗肿瘤活性研究 [J]. 化学通报, 2023, 86 (05): 598-606+597. DOI:10.14159/j.cnki.0441-3776.2023.05.014.
[2]刘宁,曲毅. 2-硝基-5-甲氧基苯丙酮的合成 [J]. 广东化工, 2016, 43 (01): 57-58.
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