酞嗪（Phthalazine）是一种具有独特结构的杂环化合物，其特有的结构赋予了酞嗪独特的化学性质和生物活性，使其在药物化学和材料科学中具有重要应用价值。
简介：什么是酞嗪？
酞嗪又称 2,3-二氮杂萘，是重要的含氮杂环化合物。酞嗪单元是许多具有生物活性的有机化合物的重要结构基础，在药物、农用化学品和功能材料领域受到越来越多的关注。如下图所示，DNA 修复酶（PART）母体是一种细胞抑制剂，能够抑制肿瘤细胞 DNA 修复；盐酸氮卓斯汀，具有抗组胺、抗炎症的特性，可以治疗季节性过敏性鼻炎；瓦他拉尼具有抗肿瘤的活性。此外，酞嗪类化合物在发光材料和荧光探针方面也显示出良好的性能。
1. 酞嗪的化学结构
酞嗪是一种杂环有机化合物，分子式为 C8H6N2，是与邻苯二甲酸相关的二醛的吖嗪，它与其他萘啶类化合物（包括喹喔啉、 cinnoline和喹唑啉）呈异构体。酞嗪（phthalazine）是一种重要的氮杂环化合物，其结构可看作是萘分子的2、3 号碳被氮原子所取代。酞嗪是由1个苯环和1个哒嗪环稠合而成，结构中含有肼（2个相邻氮原子）的含氮杂环，在有机合成中扮演着重要角色。酞嗪-1(2H)-酮和 2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮构成了酞嗪部分的两种重要的功能化形式。酞嗪的结构如下：
2. 与异构体的比较
氮杂芳族化合物哒嗪和酞嗪的光谱特性与其异构体吡嗪和喹喔啉相比有很大不同，后者的三重态特性已通过包括 ODMR 在内的各种光谱技术进行了详细研究。由于哒嗪在任何条件下都不会发出磷光，因此甚至连酞嗪的 T 态是否为未知的问题都一无所知。哒嗪和酞嗪在低温下都会在刚性介质中产生非常好的 TREPR 信号。
酞嗪的三重态性质极大地依赖于环境和温度 。在苯甲酸和 1,4-二氯苯主体中未观察到氮超精细分裂，但在联苯和杜烯中可以清楚地观察到。亚能级的顺序也从苯甲酸中的 Z>Y>X 变为杜烯中的 Z>X>Y。超精细分裂和 ZFS 分析表明，在 4.2K 时，T 态的特征约为 60% ππ* 和 40% nπ*。nπ*‐ππ* 振动电子混合应伴随分子的平面外扭曲。Yamauchi 等人通过时间分辨的 ENDOR 工作确实检测到了这种扭曲的发生
3. 酞嗪的变体和衍生物
（1）2001 年 ，Napoletano 等将邻苯二甲酸酐衍生化之后，以甲醇为溶剂，酸性条件下与水合肼缩合，以几乎定量的收率获得酞嗪酮衍生物。接下来将羰基氯化，并在钯催化下发生偶联反应，形成 1,4-取代的酞嗪衍生物（如图所示）。
（2）2010 年，Hegab 等人使用邻苯二甲酸酐与芳烃发生傅–克反应生成邻芳甲酰基苯甲酸，再与肼缩合，得到 4-取代的酞嗪酮类化合物，再经过多步反应，合成了一系列具有高度活性的药物分子，其消炎效果超过了吲哚美辛（如图 所示）。
（3）2012年，Shaabani及其团队发现邻苯二甲酸酐、水合肼、异腈和丁炔二酸酯在乙醇和丙酮的混合溶剂中能够在室温下发生四组分反应，产生结构复杂的高度取代的酞嗪衍生物，收率为中等水平。研究者认为，异腈和丁炔二酸酯的加成反应生成1,4-偶极子，是驱动这一反应的关键因素。该偶极子与邻苯二甲酸酐与肼原位生成的酞嗪酮发生亲核加成，完成形式上的反应，得到最终产物（如图所示）。
（4）酞嗪衍生物的合成还可以从已有的酞嗪环化合物入手，通过利用其氮原子的亲核特性进行进一步的结构修饰和扩展。2008年，Bazgir等人报道了一种三组分反应，其中以酞嗪二酮、丙二腈或氰基乙酸乙酯及芳香醛为原料，在离子液体中加热，成功合成了吡唑并[1,2-b]酞嗪二酮结构的化合物。作者认为，反应中芳香醛首先和丙二腈或氰基乙酸乙酯发生缩合，生成 α,β-不饱和羧酸衍生物。酞嗪二酮与其进行 1,4-加成，最后酞嗪酮中另外一个氮原子与氰基发生亲核加成，得到产物（如图）。
（5）当酞嗪的1-或4-位带有卤素时，其表现出类似于酰氯的特性，可进行亲核取代反应。因此，使用亲核试剂与1-或4-氯酞嗪反应是一种常见的制备酞嗪衍生物的方法。2004年，Lebsack等研究人员通过与1,4-二氯酞嗪反应生成稠环结构，并经过多步反应，合成了具有抗惊厥作用的潜在药物分子，这些分子均包含酞嗪结构（如图）。
参考：
[1] 陈晨. 酞嗪、双吲哚、3-取代吲哚类含氮杂环化合物绿色合成方法研究[D]. 辽宁:辽宁师范大学,2020.
[2] 罗明检. 酞嗪盐与端炔的加成反应研究[D]. 黑龙江:哈尔滨工业大学,2019.
[3] 郑宣鸣. 酞嗪基α-氨基膦酸酯的合成研究[D]. 黑龙江:哈尔滨工业大学,2018. DOI:10.7666/d.D01587313.
[4] 赵梅梅,仝红娟,杜漠. 酞嗪衍生物的合成及活性研究进展[J]. 精细与专用化学品,2022,30(4):15-19. DOI:10.19482/j.cn11-3237.2022.04.03.
[5]https://en.wikipedia.org/wiki/Phthalazine
[6]Sangshetti J, Pathan S K, Patil R, et al. Synthesis and biological activity of structurally diverse phthalazine derivatives: A systematic review[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2019, 27(18): 3979-3997.
[7]https://www.merriam-webster.com/dictionary/phthalazine
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