酞嗪的合成方法种类繁多，每种方法都有其独特的反应路径和应用优势。了解这些合成方法对于提高酞嗪的产率和纯度，以及推动其在有机合成和材料科学中的应用具有重要意义。
简介：了解酞嗪
酞嗪是一种结构和药理学用途广泛的含氮杂环化合物，由于其药理潜力，在新型药物的设计和合成中受到了药物化学家的广泛关注。特别是，酞嗪骨架作为药效团特征出现在许多表现出药理活性的药物中，特别是抗糖尿病、抗癌、抗高血压、抗血栓、抗炎、镇痛、抗抑郁和抗菌活性。
1. 酞嗪合成方法
（1）酞嗪（苯并邻二嗪或苯并吡嗪）是一类具有特定环状结构的杂环化合物，在有机化学中占据重要地位。它们与吲哚啉是同分异构体。酞嗪的基本结构式为 C8H6N2，传统上可以通过 ω-四溴邻二甲苯与肼的缩合反应来合成（D. Gabriel，Ber.，1893，26，第 2210 页），或通过磷和氢碘酸还原氯酞嗪的方法来制备（Ber.，1897，第 3024 页）。
（2）与哒嗪一样，哒嗪、酞嗪和其他苯并哒嗪也是通过肼与含羰基化合物（通常是邻苯二甲酸酯衍生物）缩合而制备的。最近，Napoletano 和同事展示了羟基内酯氯化缩合，这是一系列新型 PDE4 抑制剂 I 酞嗪的高级中间体。类似的化学反应用于合成吡啶基（甲基）酞嗪，它是 VEGF 受体酪氨酸激酶的抑制剂。
（3）母体化合物哒嗪、哒嗪酞嗪和噌啉均可在市场上买到。但是，如果需要合成，哒嗪很容易通过催化氢化 3,6-二氯哒嗪（最容易获得的卤素前体）制备。酞嗪可以用类似的方式从 1,4-二氯酞嗪制备，尽管用硫酸肼环化 α,α,α′,α′-四氯-二甲苯可能更经济。酞嗪也可以通过在氢氧化钠存在下用氧气处理 1,4-二肼酞嗪制备，产率为 68%。
2. 酞嗪衍生物的合成
2.1 背景
酞嗪衍生物的合成通常涉及多步程序，最后以闭环反应、环扩大或 1,2-二氢或 1,2,4,5-四氢酞嗪的芳构化结束。研究还报道了 1,2,4,5-四嗪与芳烃8 和芳烃8d 或哒嗪并[4,5-d]哒嗪与烯胺的逆电子需求狄尔斯-阿尔德 (IEDDA) 反应作为合成酞嗪衍生物的方法。1893 年 Gabriel 等人首次合成酞嗪。涉及邻羰基苯甲醛或 1,2-双二氯甲基苯与肼的闭环反应。这种转化，即邻二羰基与肼的闭环反应，仍然是制备酞嗪的标准路线。在 1,4 位带有卤素取代基的酞嗪通常通过 2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮的卤化来合成。然而，这两种方法通常都需要经过许多合成步骤，具体取决于所得酞嗪在 5 至 8 位的取代度。例如，Tsoungas 等人报道了一种六步合成方法，从 5-甲氧基-2-硝基苯甲醛开始，最终形成的二醛与肼反应生成 6-甲氧基酞嗪 ，总产率不到 20%。另一种闭环反应是芳香醛酞嗪的环化，该反应在液态 AlCl3/AlBr3 中进行，条件相当苛刻。
2.2 一锅法合成
Simon N. Kessler等人提出了一种通用方法，该方法不仅能以良好至极好的产率从简单的芳香醛一步制备出 4- 至 8- 取代的酞嗪，还能以良好至极好的产率制备出哒嗪杂芳族化合物。这种新方法的关键步骤是将芳香醛转化为定向邻位金属化基团 (DMG)。定向邻位锂化是一种非常好的形成邻位取代芳族化合物的方法，已被广泛应用。 尽管醛本身不是定向基团，但它们可以与氨基锂反应形成 R-氨基醇盐，进而生成中等至良好的 DMG。
总的来说，该研究开发了一种新的一锅法，用于从芳香醛开始合成酞嗪和哒嗪芳族化合物。可以接受从吸电子到供电子的各种取代基，从而以良好至极好的产率提供所需的 1,2-二嗪。这些产品已应用于双齿路易斯酸催化的逆电子需求 Diels-Alder (IEDDA) 反应，为合成取代萘（如萘普生）开辟了一条新的两步途径。如下图所示：
参考：
[1]https://en.wikisource.org/wiki/1911_Encyclop%C3%A6dia_Britannica/Phthalazines
[2]https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/phthalazine
[3]Sangshetti J, Pathan S K, Patil R, et al. Synthesis and biological activity of structurally diverse phthalazine derivatives: A systematic review[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2019, 27(18): 3979-3997.
[4]Kessler S N, Wegner H A. One-pot synthesis of phthalazines and pyridazino-aromatics: a novel strategy for substituted naphthalenes[J]. Organic letters, 2012, 14(13): 3268-3271.
[5]https://pubs.acs.org/doi/10.1021/ol301167q
[6]罗明检. 酞嗪盐与端炔的加成反应研究[D]. 黑龙江:哈尔滨工业大学,2019.
[7]https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/phthalazine
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