如何制备苯并呋喃-6-羧酸? ¹

苯并呋喃-6-羧酸，又称为6-羧酸苯并呋喃，是一种属于苯并呋喃类化合物的物质。苯并呋喃类化合物具有多种生理活性，如抗肿瘤、抗菌和抗氧化等作用，因此备受关注。

制备方法

1、在干净的反应釜中加入化合物Ⅰ(200kg,1450mol,1.0eq)和甲磺酸(1000L)，搅拌混合。然后分批次加入化合物Ⅱ(305kg,2170mol,1.5eq)，控制反应温度在80℃以下，加热搅拌3小时。使用TLC分析确认原料消耗完毕。将反应液降温至50℃，加入1500L纯水，在室温下搅拌1小时。使用EA:MeOH(10：1)(500Lx6)萃取产物，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤(300Lx2)。通过无水硫酸钠(20kg)干燥并过滤除去硫酸钠。然后使用10％NaOH水溶液(300Lx4)萃取水相，合并水相，并使用浓盐酸调节pH值在3～4之间。过滤固体，得到湿品。最后在45℃下真空抽干，得到化合物Ⅲ，即白色粉末状固体(138.4kg，收率：60％，纯度：94.2％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.54(s,1H),10.29(s,1H),8.30(s,1H),7.65(d,J＝9.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H)。

2、在反应瓶中加入化合物Ⅲ(10kg,60mol,1.0eq)和MeOH(100L)，然后缓慢加入氯化亚砜(14.32kg,120mol,2.0eq)，升温至60℃反应3小时。使用TLC分析确认反应完全。浓缩反应液，加入100LEA溶解，然后用100L纯水洗涤，通过无水硫酸钠(1kg)干燥并过滤。浓缩有机相，得到淡黄色固体化合物Ⅳ(10.6kg，收率：96％，纯度：69.1％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.05(s,1H),10.37(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz),3.87(s,3H)。

3、在反应釜中加入化合物Ⅳ(8.0kg,44.41mol,1.0eq)、化合物Ⅴ(29.05kg,66.61mol,1.5eq)和THF(80L)，并进行氮气保护。将温度降至0℃，滴加叔丁醇钾(8.26kg，73.61mol,1.65eq)的THF溶液(1M)，控制温度在0～5℃之间，搅拌30分钟，然后继续滴加叔丁醇钾(2.70kg,24.06mol,0.54eq)的THF溶液(1M)，继续控制温度在0～5℃之间，搅拌1小时。使用TLC分析确认原料消耗完毕，将反应液中加入200L石油醚以终止反应。接着加入200L石油醚，过滤掉不溶物。浓缩液体，使用200L石油醚分散，然后过滤反应液。滤饼使用石油醚打浆(200Lx2)，合并有机相，继续浓缩至干燥。然后再用石油醚分散50L，过滤除去不溶物，滤饼再使用石油醚(50Lx3)打浆。最后合并有机相并浓缩至干燥，得到化合物Ⅵ，即15.89kg的固体(纯度达到95％)，可直接用于下一步反应。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.23(s,1H),10.37(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),3.89(s,3H)。

4、将二溴甲烷(148.5g,0.85mol,2.2eq)与三苯基膦(100g,0.38mol,1eq)溶解于甲苯(650mL)，在120℃下反应24小时。然后降温，过滤，并用石油醚洗涤滤饼，收集滤饼后旋干，得到化合物Ⅴ(110g，收率：44％)。

5、在反应瓶中加入化合物Ⅵ(15.89kg,11.04mol,1.0eq)和MeOH(30L)，搅拌溶解，然后加入27.65％的NaOH水溶液(9L)，在室温下搅拌1小时，使用TLC分析确认原料消耗完毕。将反应液稀释至20L，使用20L DCM洗涤反应液，然后使用浓盐酸调节水相的pH值在2～3之间，过滤固体成分，最后在45℃下抽干，得到白色固体化合物Ⅶ，即苯并呋喃-6-羧酸(2.66kg，收率：33％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),8.12(s,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(s,1H)。

主要参考资料

[1][中国发明]CN201910992537.3苯并呋喃衍生物的制备方法