本文将介绍2，4，5-三氟苯甲酸的合成方法，旨在为2，4，5-三氟苯甲酸的合成提供参考依据。
简述：克林沙星（Clinafloxacin）是一种新型氟喹诺酮类药物，其抗菌谱广，疗效好，2，4，5-三氟苯甲酸（2，4，5-TrifluorobenzoicAcid，）是合成克林沙星等氟喹诺酮类抗菌药的关键中间体，也可用于合成染料和除草剂的合成。
合成：
1.方法一：
以N-苯基四氯邻苯二甲酰亚胺为原料，通过氟代、脱氟、水解、脱羧四步反应制备2，4，5-三氟苯甲酸，含量98.6%，总收率67.7%。具体实验步骤如下：
（1）N-苯基四氟邻苯二甲酰亚胺的制备(3)
将N-苯基四氯邻苯二甲酰亚胺2(含量99.35%)(72.2g，0.2mol)、氟化钾(55.8g，0.96mol)、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）300mL投入四口反应瓶中，搅拌升温至150℃反应4h后，冷却至室温，抽滤，滤饼用DMF30mL淋洗，滤液在搅拌下缓慢加入冰水900mL，抽滤，水洗滤饼，冰乙酸重结晶，得淡黄色固体3(54.3g)，熔点:204℃~206℃，收率为：88.0%，含量:96.7%(HPLC，面种归一法)。
（2）3，5，6-三氟邻苯二甲酰亚胺的制备(4)
将3(44.2g，0.15mol)，水200g投入四口反应瓶中，搅拌在室温情况下滴加30%的碳酸氢钠溶液调节pH至11，控制体系pH为11，室温情况下分批加入锌粉(19.6g，0.30mol)，加毕，水温升温至40℃保温反应4~6h（在保温反应过程中维持pH为11），反应完毕，降温至5℃，抽滤，滤液用硫酸调pH至3，升温至40℃保温1h后再降至室温，用4-甲基-2-戊酮150mL×2萃取，水洗有机层，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂至干得类白色固体4(50.0g)，此固体直接用入下一步反应。
（3）3，5，6-三氟邻苯二甲酸的制备(5)
将50%硫酸溶液200g加入到上一步所得的类白色固体4(50.0g)中，搅拌升温至微回流反应8h，HPLC跟踪反应原料消失，降温，用30%的氢氧化钠溶液调pH到3~4，用4-甲基-2-戊酮150mL×2萃取，水洗有机层，减压回收溶剂至干得白色固体5(29.0g)，以上两步总收率为：83.6%，含量:95.3%(HPLC，面种归一法)。
（4）2，4，5-三氟苯甲酸的制备(1)
5(46.2g，0.2mol)，水300mL加入到500mL高压反应釜中，用氮气置换内的空气三次后，关闭所有的阀门，搅拌升温至140℃反应2h后，内部压力会升至10kg压力，此时反应基本完全，冷却至室温，缓慢排压后，倒出物料，用4-甲基-2-戊酮200mL×2萃取，减压回收溶剂至干，得浅白色固体，用石油醚重结晶，干燥得白色晶体1(32.4g)，熔点:100.8℃~101.5℃。
2.方法二：
用2，4-二氯-5-氟苯甲酸和氯化亚砜反应得到的酰氯，经氨水酰胺化后脱水生成2，4-二氯-5-氟苄腈，再经氟代、水解制得2，4，5-三氟苯甲酸，总收率46％。具体实验步骤如下：
（1）2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯(3)
2(93.6g，0.45mol)和氯化亚砜(200ml，2.75mol)中加入催化量DMF(0.5ml，6mmol)，加热回流反应4h后常压蒸除过量氯化亚砜，加入甲苯(50ml)后减压蒸干，得黄色油状3，直接用于下步反应。
（2）2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺(4)
0℃搅拌下向如上所得的3中滴加25％～28％氨水(360ml，5.29～5.93mol)，滴毕升至室温反应12h。抽滤，滤饼用水洗后减压干燥，得白色粉末状4(80.2g，86.1％)，mp157.2～158.1℃。
（3）2，4-二氯-5-氟苄腈(5)
将4(120克，0.53摩尔)和甲苯(288毫升)加热至回流，缓慢滴加三氯氧磷(30毫升，0.33摩尔)，滴加完毕后继续回流反应6小时，随后用20%氢氧化钠溶液调节至pH7，进行抽滤，将滤渣丢弃。将滤液水相用甲苯(10毫升×3)进行萃取，将甲苯相合并后经减压蒸发除去溶剂，得到残渣后冷却，得到棕红色5粗品，经环己烷重结晶后得到白色固体5(90.1克，收率82.1%)，熔点为44.9～45.2℃。
（4）2，4，5-三氟苄腈(6)
溴化三苯基丁基膦(4g)、环丁砜(120ml)和甲苯(50ml)加热共沸脱水，加入经喷雾干燥的氟化钾(29g，0.5mol)的甲苯溶液(50ml)，加热共沸至蒸出的甲苯澄清后，加入减压干燥的5(38g，0.18mol)，氮气保护下升温至150℃反应2.5h，反应过程中剧烈搅拌，GC跟踪反应至5消失后继续升温至190℃。再反应3.5h，冷却后过滤，滤渣用丙酮洗涤，滤液及洗液合并，常压除去溶剂后减压蒸干，得无色液体6粗品(22.7g)，精馏收集75～77℃/3.4kPa馏分，得无色液体6(22.0，70％)。继续在80～130℃/3.4kPa蒸馏收集环丁砜和2-氯-4，5-二氟苄腈回收套用。
（5）2，4，5-三氟苯甲酸(1)
向回流状态下的75％硫酸中滴加6(20g，0.13mol)，滴毕于180℃反应2h。冷至100℃以下，转至冰水(100ml)中，过滤，滤饼干燥后得白色1粗品(21.3g)，用石油醚重结晶，得无色晶体1(20.7g，93.6％)，mp100.3～101.1℃。
参考文献：
[1]黄生建. 2,4,5-三氟苯甲酸的合成 [J]. 浙江化工, 2013, 44 (03): 5-6+10.
[2]张明泉. 2，4，5-三氟苯甲酸合成研究[D]. 浙江大学, 2005.
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