2，4，5－三氟－3－甲氧基苯甲酸是一种重要的医药合成中间体，其合成在医药领域和化工领域具有广泛的研究价值。
背景：2，4，5－三氟－3－甲氧基苯甲酸化学分子式是:C8H5F3O3，其中文别名:3－甲氧基－2，4，5－三氟苯甲酸，英文名称:2，4，5－Trifluoro－3－Methoxy Benzoic Acid，是一种白色至淡黄色晶体粉末。主要用作医药中间体，是合成巴罗沙星(baloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)等氟喹诺酮类广谱抗菌素的关键中间体。
合成具体步骤：
1. 方法一：
（1）N-苯基四氟邻苯二甲酰亚胺3的制备
将N-苯基四氯邻苯二甲酰亚胺2 (72.2g,0.2mol)、氟化钾(55.8g,0.96mol)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)300mL投入四口反应瓶中,搅拌升温至150℃反应4h后,冷却至室温,抽滤,滤饼用DMF 30mL淋洗,滤液在搅拌下缓慢加入冰水900mL,抽滤,水洗滤饼,冰乙酸重结晶,得淡黄色固体3(54.3g),熔点:204～206℃(文献[2]:熔点:205～206.1℃),收率为:88.0%,含量:96.7%。
（2）4-羟基-3,5,6-三氟邻苯二甲酸4的制备
将化合物3(44.2g,0.15mol),水300g投入四口反应瓶中,搅拌在室温情况下滴加30%的氢氧化钾溶液(112g,0.60mol),加毕,升温反应,用水蒸汽蒸馏装置蒸出生成的苯胺,反应10h,HPLC跟踪反应完全后,降温到室温,用浓硫酸调pH值至4～5,用4-甲基-2-戊酮150mL×2萃取,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂至干得类白色固体4(34.7g),收率为96.0%,含量98.0%,此固体直接用入下一步反应。
（3）3-羟基-2,4,5-三氟苯甲酸5的制备
物质4 (48.2g,0.2mol),水300mL加入到500mL高压反应釜中,用氮气置换内的空气三次后,关闭所有的阀门,搅拌升温至120℃反应2h后,内部压力会升至1MPa,此时反应基本完全,冷却至室温,缓慢排压后,倒出物料,减压蒸水至干,得浅白色固体5(32.4g),收率为94.0%,含量96.0%,此固体直接用入下一步反应。
（4）3-羟基-2,4,5-三氟苯甲酸甲酯6的制备
物质5(40.0g,0.2mol),甲醇(70.4g,2.0mol) 投入四口反应瓶中,搅拌,滴加浓硫酸88g,滴加完毕升温回流反应4h后,降温至室温后,用甲苯100mL×2萃取,用水50mL×2洗涤后得2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸甲酯6的甲苯溶液,直接用入下一步反应。
（5）2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸1的制备
将上一步所得的2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸甲酯6的甲苯溶液,水200mL投入四口反应瓶中,控制反应温度20～30℃水相pH值为9～10,一边滴加30%的氢氧化钠溶液,一边滴加硫酸二甲酯(37.8g,0.3mol),硫酸二甲酯滴加完毕,相同反应条件下反应7h,HPLC检测原料反应完全, 再滴加30%的氢氧化钠溶液至体系pH值为12～13,升温回流反应1h后,分层,水层用浓盐酸调pH值至1～2,过滤,干燥得白色晶体1(38.5g),熔点:114～115℃。
2. 方法二：
（1）四氟邻苯二甲酸 (2) (47.6 g, 0.20 mol,) 和氢氧化钙 (11.1 g, 0.15 mol) 于水 (50 ml) 中在搅拌下慢慢加入25% NaOH水溶液 (80 ml, 0.64 mol) , 继续搅拌并加热使体系保持回流, TLC跟踪至反应完全 (约8 h) 。降至室温, 滤去不溶性固体CaF2, 以少量水洗固体, 洗液和滤液合并, 得到含3的溶液。向其中加入35%浓盐酸 (23 ml, 0.26 mol) , 搅拌加热回流, TLC跟踪至反应完全 (约7.5 h) 。冷至室温, 为含4的反应液。
（2）向其中加入水 (50 ml) , 此时体系pH 7.8。接着用25% NaOH水溶液调至pH 9.0, 室温搅拌下加入Me2SO4 (94.7 ml, 1.0 mol) 。室温继续搅拌, TLC跟踪至反应完全 (约4 h, 反应期间体系pH值不断下降, 需及时用25% NaOH水溶液调pH值使其始终保持在8.5～9.5)。加入固体NaOH (12 g, 0.3 mol) , 再搅拌并加热回流0.5 h, 降至室温。加入水 (500 ml) 稀释, 在冰浴冷却下, 用20% H2SO4调pH至1～2。滤出析出的固体, 并用水充分洗涤, 再用水重结晶, 得白色结晶1 (34.2 g, 收率82.6%) , mp 115～116℃。
参考文献：
[1]田强,祁子丁,蒋兴志等. 医药中间体2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的合成路线及应用研究进展 [J]. 云南化工, 2022, 49 (08): 22-24+29.
[2]黄生建. 2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的合成 [J]. 山东化工, 2013, 42 (01): 11-12. DOI:10.19319/j.cnki.issn.1008-021x.2013.01.004
[3]田治明,刘明亮,郭惠元. 2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制备 [J]. 中国医药工业杂志, 2000, (12): 29-30.
1
