本文将介绍合成2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸的方法以及其在有机合成中的应用。通过这项研究，我们希望能够为2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸应用提供深入的理解和启发。
背景：2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸(以下简称TFOHBA)外观为白色粉末,易溶于乙醚、甲醇和乙腈等有机溶剂,微溶于水。2，4，5－三氟-3-羟基苯甲酸传统生产工艺是以四氯苯酐为原料，经缩合、氟化 、水解、碱溶和酸析脱羧五步反应合成的。它是一种重要的医药中间体和精细化工原料,是合成第四代含氟喹诺酮类抗菌药物的主要原料,在农用化学品、光敏材料及液晶产品等领域也有广泛应用。
合成：(1)以金属卤化物为催化剂，将N-甲基四氟邻苯二甲酰亚胺置于碱性环境中，经水解脱氟及羟基化反应获得4-羟基盐-3,5,6-三氟邻苯二甲酸盐；(2)向反应体系中加入酸，经脱羧反应获得2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸。
应用：
1. 合成2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯。将2,4,5-三氟?3?羟基苯甲酸与硫酸二甲酯在碱性条件下混合反应得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸钠；然后将得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸钠中加入酸进行酸化得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸；将2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸和氯化亚砜以及N,N-二甲基甲酰胺进行混合后反应得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯。
2. 合成1-环丙基-6,7-二氟-8-羟基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(4)
（1）2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酰基乙酸乙酯(2)
2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸(5.0 g,26.0 mmol)溶于SOCl2(20 ml,274.7 mmol),回流1 h,常压蒸出过量的SOCl2,得橙红色粘稠液,加入甲苯(20 ml)待用。
将0.68克镁粉（28.3 mmol）溶解于6.50毫升（111.6 mmol）绝对无水乙醇中，加热至70°C。然后滴入0.1毫升CCl4，搅拌下滴加4.20毫升丙二酸二乙酯（29.0 mmol）和4.25毫升绝对无水乙醇的混合液。回流反应1小时后，加入20毫升无水甲苯，常压下蒸发溶剂约10毫升。将反应液用冰盐浴降温至-10°C，然后在搅拌下滴加之前得到的橙红色粘稠液的甲苯溶液，滴加过程中保持反应温度<-5°C。在同温下继续搅拌3小时，将反应液倾入含有10毫升浓盐酸和20毫升冰水的混合液中，搅拌10分钟后，将混合液倒入分液漏斗中，分出有机层，然后用甲苯（20毫升×2）萃取水层。合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤至中性，然后用无水Na2SO4干燥，减压蒸干得到8.2克2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酰基丙二酸二乙酯，可直接用于下一步反应。
将上述粗品、水(15.4 ml)和对甲苯磺酸(11 mg,0.058 mmol)投入反应瓶中,搅拌下回流反应8 h。降至室温,转入分液漏斗分出有机层,水层用CH2Cl2(30 ml×3)萃取。合并有机相 ,用饱和NaCl水溶液洗至中性,无水Na2SO4干燥,蒸干溶剂,得淡黄色固体并干燥(5.0 g,三步收率73.3%)。样品用快速柱层析法纯化(以环己烷和乙酸乙酯梯度洗脱),mp 49～52°C。
（2）β-环丙胺基-α-(2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酰基)丙烯酸乙酯(3)
2(5.0 g,19.0 mmol)、Ac2O(11.3 ml)及HC(OEt)3(9.5 ml,57.1 mmol)混合,搅拌回流反应2 h,减压蒸干溶剂,降至室温, 加入CH2Cl2(50 ml),搅拌下用冰水浴降温至5°C,同温滴加环丙胺(2.2 ml,67.9 mmol)的CH2Cl2(10 ml)溶液,滴毕室温搅拌2 h。常压蒸干CH2Cl2,得棕黄色粘稠物3(6.3 g,100%)。样品用柱层析法纯化(以环己烷和乙酸乙酯梯度洗脱),mp 117～120°C。
（3）1-环丙基-6,7-二氟-8-羟基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(4)
3(6.3 g,19.0 mmol)在搅拌下溶解于DMF(40 ml),加入无水碳酸钾(8.0 g,57.9 mmol),于50°C搅拌反应1.5 h。降至室温,加水(60 ml),搅匀后静置,过滤, 过滤,滤饼依次用适量水及乙醇洗涤,烘干得黄色固体4(2.1 g,35.7%)。样品用柱层析法纯化(以CH2Cl2和CH3OH梯度洗脱),mp>300°C。
参考文献：
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