合成利扎曲坦的方法多样，本文将探讨一些常用的合成路线，以帮助读者更好地理解和应用于利扎曲坦的合成研究。
简介：利扎曲坦(Rizatriptan，MarxaltT M)，系Merck公司研制，1998 年10月在荷兰首次上市，为第4个获准上市的曲坦类药物。利扎曲坦能选择性作用于5-HT，5或10 mg剂量被认为是一种对中度或重度偏头痛急性治疗的有效药物，现已作为治疗偏头痛的一线选择药，其通常具有较好的耐受性，不良反应轻。药动学试验表明，利扎曲坦主要通过肾脏排泄，静脉注射和口服利扎曲坦以原形随尿排泄分别为26%和14%，生物利用度为 47%，作用达峰时短至1 h，起效快，给药后30 min即可见13～ 28%的患者症状明显改善。此外，利扎曲坦对中枢神经有轻度镇静作用，对周围血管无明显影响。
合成：
1. 利扎曲坦的Merck合成
利扎曲坦1是舒马曲坦的类似物。舒马曲坦中的N-甲基磺酰胺基团由1,2,4-三唑代替，如图。合成始于1,2,4-三唑与4- 硝基苄溴反应，然后硝基氢化得到2，化合物2转化到重氮盐，然后用SnCl2还原得到肼3，经在乙醇和HCl中Fischer吲哚合成的Grandlberg转换进一步得到吲哚4。再经甲醛还原烷基化得到1。1也可由回流的4%硫酸处理3直接得到。
由于苄基三唑部分对反应条件的不稳定，使得Fischer吲哚反应产率很低。
2. 从4-氨基-1,2,4-三唑开始的利扎曲坦合成
其中4-氨基-1,2,4-三唑用4-硝基苄溴在异丙醇中回流，分离得到氨基三唑5，氨基三唑5用NaNO2去氨基，在Pd/C的催化作用下硝基用甲酸铵还原得到2，其产率与方法一所示的路线相比有所提高。以“一锅煮”合成法完成2的重氮化、重氮盐用Na2SO3的还原、得到的肼由4-(N,N-二甲氨基)丁醛缩二甲醇经Fischer吲哚化，得到利扎曲坦1，产率为45%。
2经“一锅煮”法完成直接得到1。整个反应条件温和，操作简单，中间产物不需分离，大大提高了反应收率和效率。
3. 经Pd催化的吲哚化反应合成利扎曲坦
从碘代胺 6开始的，6由2与一氯化碘在CaCO3存在下反应制得。6与双-三乙硅基保护的丁醇在Na2CO3存在下Pd催化偶联得到吲哚 7a和7b的混合物。该混合物在甲醇中去硅烷化得到β-吲哚乙醇8，按6计算产率为75%。醇8转化到甲磺酰酯，然后直接用40%的二甲胺处理处理得到1，它通过形成安息香酸盐得到纯化。
炔烃的保护阻止了炔烃端基碳上的偶联并发现三乙硅基(TES)保护是最佳的，因为它在反应活性(偶联速度)和稳定性方面表现出恰当的平衡。 且该Pd催化的过程不需要使用三苯基膦、氯化四丁基铵或氯化锂，对环境污染小。
参考文献：
[1]刘涛,黄璐,周建明.利扎曲坦的合成[J].广东化工,2007(08):55-57.
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