奥美沙坦酯作为一种重要的药物，在医学领域发挥着重要作用。了解如何合成奥美沙坦酯对于研究和开发新药具有重要意义。
简介：奥美沙坦酯（Olmesartan medoxomil，OM）是一种特异性较强的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体拮抗剂类药物，它是一种前药，在体内首先分解为奥美沙坦而发挥治疗作用。该药由日本Sankyo公司和美国Forest Laboratories公司共同开发，并于2002年5月经美国FDA批准获得上市（商品名为Benicar TM），同年10月在德国上市（商品名为Olmetec TM），2006年在中国获批上市（商品名为敖坦），现如今已在全球近30个国家和地区成功上市。在众多沙坦类药物中具有降压效果显著、耐受性较好、不良反应少、副作用小和疗效长等优点，临床研究表明该药物对某些心血管疾病具有显著疗效和防护作用，是目前临床应用较为广泛的抗高血压药物，可独自服用或者与其他抗高血压药联用。
合成：专利CN 107311989A发明了奥美沙坦酯的制备方法,包括如下步骤:(1)制备AMST-3C45H44N603:(2)制备C43H39N6Na03AMST-4；（3）制备C48H44N606AMST-6;(4)制备奥美沙坦酯粗品;(5)制得C29H30N606奥美沙坦酯。该发明分离效果好,体系粘度较低,分相所需时间短,节约了时间又减小了能耗。过滤分离回收率高,产品质量高,运行成本低;过程无需添加化学药品、溶媒溶剂,不带入二次污染物质:设备可自动运行,稳定。具体步骤如下：
1. 制备AMST-3C45H44N03:将碳酸钾K2CO3、AMST-1C12H2N203、AMST-2 C33H25BrN4、乙腈加入到反应釜中,升温至80℃,保持反应3小时,HPLC监控反应,反应完成后外温95℃蒸馏出乙腈,降温至0℃搅拌8小时,过滤产品,滤饼用乙腈淋洗,烘干后,粗品用水在3℃打浆5小时除去无机盐,过滤,用水淋洗,90℃烘干至恒重得到产品AMST-3 C45H44N03;
2. 制备C43H39N6Na03 AMST-4:将氢氧化钠溶于水中待用,C45H44N603 AMST-3乙醇加入到反应釜中,降温至15-20℃,保持15-20℃滴加氢氧化钠水溶液,滴加完成后升温至68-70℃反应,TLC监控反应完成后80℃水浴减压蒸馏出的乙醇,降温至3℃,加入水、氯化钠、乙酸乙酯搅拌萃取,分液，下层水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相,用氯化钠水溶液洗涤，分出上层有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,70℃以下减压浓缩乙酸乙酯,得到C43H39N6Na03 AMST-4;
3. 制备C48H44N606 AMST-6:制备C48H44N606 AMST-6;将C43H39N6Na03 AMST-4和DMF加入反应釜中,降温至0℃,加入碳酸钾,保持0℃滴加C5H5C1O3 AMST-5溶于DMF的溶液,滴加完成后85℃反应4小时,监控反应完成后加入水、氯化钠和乙酸乙酯搅拌萃取,分液,分出上层有机相,用水和氯化钠的混合溶液洗涤,分出上层有机相用硫酸钠干燥,过滤,60℃浓缩至浆糊状,用乙腈在30℃打浆1小时,降温至25℃,过滤,滤饼用异丙醇淋洗,75℃烘干至恒重得到产品C48H44N606 AMST-6;
4. 制备奥美沙坦酯粗品:将C48H44N606 AMST-6、丙酮水硫酸加入到反应釜中,升温至30℃反应2.5小时,加入水,30℃继续反应1.5小时以上,当原料达到要求降温至5℃搅拌1小时以上,过滤出三苯基甲醇,滤饼用水淋洗;母液升温至50℃,加入碳酸氢钠,搅拌1小时,过滤产品,滤饼用水淋洗,50℃减压干燥12小时以上至恒重,得到奥美沙坦酯粗品;
5. 制得C9H30N606奥美沙坦酯: 奥美沙坦酯粗品和丙酮加入至反应瓶中,加热回流至完全溶解,压滤,蒸馏出丙酮,降温至-10℃析晶,过滤，丙酮淋洗,50℃烘于得产品C29H30N606奥美沙坦酯。
参考文献：
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