本文将介绍如何合成与应用4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)苯胺。
背景：利扎曲坦(Rizatriptan，Marxalt TM)，系Merck公司研制，1998 年10月在荷兰首次上市，为第4个获准上市的曲坦类药物。利扎曲坦能选择性作用于5-HT，5或10 mg剂量被认为是一种对中度或重度偏头痛急性治疗的有效药物，现已作为治疗偏头痛的一线选择药，其通常具有较好的耐受性，不良反应轻。4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)苯胺是合成利扎曲坦的重要中间体。
1. 合成：以三氮唑钠(化合物2)为起始原料,经缩合、还原可制得 1-(1,2,4-三氮唑基-1-甲基)-4-苯胺(化合物4)，具体步骤如下：
（1）1-(1,2,4-三氮唑基-1-甲基)-4-硝基苯(化合物3)的制备
在装有搅拌器、温度计、冷凝管的三颈瓶中加入4-硝基溴苄(21.6 g,0.1 mol)、1,2,4-三氮唑钠(9.1 g,0.1 mol)、DMF(100 ml),于60 ℃左右反应5 h,反应结束。将反应液倒入冰水中,搅拌析晶。晶体抽滤收集,并用乙酸乙酯重结晶,得到淡黄色固体,即化合物3,干重12 g,熔点100～101 ℃, 收率60%,含量99%(HPLC归一化法),质谱m/z=205(M+H)+。
（2）1-(1,2,4-三氮唑基-1-甲基)-4-苯胺(化合物4)的制备
在一个装有搅拌器、温度计、冷凝管的三颈瓶中加入上一步所得化合物3(10 g,0.05 mol)、水100 ml、浓盐酸30 ml,水浴加热至60 ℃。在剧烈搅拌下分批加入铁粉(5.6 g,0.1 mol),加完后继续反应2 h,反应结束。反应液用硅藻土过滤,向滤液中滴加浓氨水至碱性,用乙酸乙酯提取两次。提取液合并,硅藻土过滤、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。减压蒸去有机溶剂,得浅黄色固体,即1-(1,2,4-三氮唑基-1-甲基)-4-苯胺,重7.7 g,收率90%,熔点127 ℃～128 ℃。
2. 应用：合成苯甲酸利札曲坦。具体步骤如下：
（1）重氮化反应：4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)苯胺与亚硝酸钠水溶液反应得到重氮盐；
（2）留氮还原、肼化反应：重氮盐先用亚硫酸钠水溶液进行留氮还原后，在浓硫酸作用下肼化生成1-(4-肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑；
（3）吲哚化反应：1-(4-肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑与4-二甲胺基丁醛缩二甲醇进行吲哚化反应得到利扎曲坦碱；
（4）成盐反应：利扎曲坦碱与苯甲酸成盐。
该方法杂质百分比小于0.5%，并且任意单杂均小于0.1%，同时还具有收率高、原料易得、反应条件温和、安全、不需要特殊设备、成本低等优点，总收率高，适合工业化生产。
参考文献：
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