左西替利嗪利是一种重要药物，其合成方法备受关注。本文将详细介绍合成左西替利嗪的步骤，为读者提供了制备这一药物的指南。
简介：左西替利嗪 (levocetirizine) 是第二代抗组胺药, 主要用于荨麻疹、过敏性鼻炎、湿疹、皮炎、皮肤瘙痒等。
合成：
1. 2的制备
取 130 mL甲酰胺，43．2 g （0．1 mol）4－氯二苯甲酮 （3）加到烧瓶中，搅拌加热，于175℃ ～180℃反应20h．反应混合物降温至40℃左右时，将其倾入600 mL水中，有固体析出，抽滤，水洗，滤饼烘干得粗品。粗品加300 mL乙醇、7 g活性碳，搅拌加热回流2 h，滤去活性碳，滤液蒸去乙醇得到白色固体产物2。
2. 3的制备
取24．5 g（0．1 mol）2和60 mL乙醇加到烧瓶中，搅拌加热溶解，再加入120 mL15％稀盐酸，加热回流反应5 h，冷却至室温，抽滤，滤饼加60 mL水搅拌成浆状，冷却下滴加50 mL30％NaOH溶液，搅拌约2 h，转入分液漏斗中，用石油醚（60～90℃沸程）2× 50 mL萃取，有机层经饱和食盐水3×50 mL洗涤，加无水硫酸钠干燥过夜．滤去干燥剂，蒸出石油醚，得到浅黄透明油状物即3。
3. 4的制备
将12．8 g（0．085 mol）L－（＋）－酒石酸溶于54mL水中，搅拌下加入18 g （0．083 mol）混旋体胺3，搅拌加热至全溶后冷至常温，有白色固体析出．抽滤，水洗，然后将滤饼加180 mL水、2．5 g活性碳，加热搅拌回流1 h，冷至约80℃热过滤，滤液冷却降至室温。抽滤，滤饼再用水重结晶8次，充分析晶，抽滤，滤饼转入烧瓶，加水60 mL搅拌成浆状，冷却下滴加50 mL30％NaOH溶液，继续搅拌约2 h，转入分液漏斗中，用2× 50 mL石油醚（60～90℃ ）萃取，分得油层，饱和食盐水洗涤后加无水硫酸钠干燥过夜，滤去干燥剂，蒸出石油醚，得浅黄透明油状物4，重5．4 g。
4. 5的制备
分别加入200 mL三正丙胺，144 g（0．49 mol）N，N－双（2－氯乙基）一对甲苯磺酰胺，101 g（0．46 mol）4于500mL三口烧瓶中，搅拌加热，升温至120～ 130℃间并保温反应5 h．停止加热降温至55℃左右，滴加200mL甲醇，约15 min加完，加热搅拌回流2．5 h，冷却至室温，过滤，滤饼返回瓶中加入150 mL甲醇加热搅拌回流0．5 h，冷却至室温，过滤，用3×50 mL甲醇洗涤滤饼，再用200 mL水洗，抽干后，于烘箱中80℃干燥得到白色晶体5。
5. 6的制备
加入900 mL25％～30％溴化氢乙酸溶液于2000 mL三口瓶中，搅拌下分别加入297g（0.67 mol）5和326 g（2.42 mol）对羟基苯甲酸，于25～30℃间反应约25 h．搅拌下加入900 mL水，有白色析出物，冰水浴下搅拌1 h使析出充分，抽滤．滤液用30％ NaOH溶液调至pH12左右，用甲苯3×400 mL萃取，有机层合并，饱和食盐水3×300 mL洗涤，分取油层加无水硫酸镁干燥过夜，滤去干燥剂，蒸去甲苯，残留物加入400 mL正己烷和10 g活性碳，加热搅拌回流1 h左右，滤去活性碳．滤液冷却析晶，过滤得到化合物6，于45℃在真空干燥箱中干燥4 h，干重145 g．将滤液浓缩，蒸去正己烷200 mL，余下部分冷却后析晶得产品13 g。
6. 7的制备
取14．3 g （0．050mol）6，70 mL干燥的甲苯，6 mL（0．089 mol）氯乙醇，15 mL三乙胺加入到250 mL烧瓶中，加热搅拌，回流下反应12 h，降至室温，抽滤，少量甲苯洗，滤液用稀盐酸2×40 mL洗涤，用饱和食盐水3×40 mL洗涤，再用2×40 mL水洗，分出有机层加无水硫酸镁干燥过夜，滤去干燥剂，蒸去甲苯得到浅黄色透明粘稠物7。
7. （R）－（＋）－西替立嗪（1 ）的合成
取50mL经干燥处理过的叔丁醇加入到150 mL三口烧瓶中，加入2．0 g （0．051 mol）金属钾，搅拌使之完全反应形成均一溶液，加入7．2 g（0．021 mol）7，加热搅拌回流1 h，然后加入2．6 g （0.022 mol）氯乙酸钠，保持回流2 h后，再加入1 ．3 g（0．011 mol）氯乙酸钠，1 h后再加0．65 g （0．005 6 mol）氯乙酸钠，再反应10 h后停止加热，减压蒸去叔丁醇，残留物加100 mL水，搅拌几分钟，加约5 mL稀盐酸将pH值调至8～9，用3×30 mL乙醚萃取．分出水相，调节pH约为5，用2×30 mL氯仿萃取，氯仿层合并后用2×30 mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，向残留物中加70 mL乙醇，1 g活性碳，加热回流1 ．5 h，冷至室温，过滤，减压蒸出乙醇，得到微黄色的半透明粘稠油状物．加25 mL稀盐酸，搅拌使之溶解，减压蒸干，得到白色固体，将其加入到50mL丁酮中，搅拌加热回流3 h，冷至室温，抽滤，用2×10 mL丁酮洗涤，将滤饼转至50℃真空烘箱中干燥约4 h，得到白色固体左西替立嗪盐酸盐1 。
参考文献：
[1]程军.左西替利嗪相关性肝损伤1例及文献复习[J].中国新药与临床杂志,2019,38(02):127-128.DOI:10.14109/j.cnki.xyylc.2019.02.015.
[2]王立升,王天文,朱红元等.左西替利嗪的合成[J].广西大学学报(自然科学版),2007(04):384-386.DOI:10.13624/j.cnki.issn.1001-7445.2007.04.009.
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