如何合成2,5-二溴-4-甲基吡啶? ¹

背景及概述

2,5-二溴-4-甲基吡啶是一种常用于有机合成和医药工业的化合物，可用于合成心脏病类药物双异丙吡胺（磷酸丙吡胺）等。丙吡胺药物用于维持心脏节律和预防心动过速等症状。为了提高合成产品质量和减少副产物含量，研究2,5-二溴-4-甲基吡啶的合成方法具有重要意义。

2,5-二溴-4-甲基吡啶的英文名称为2,5-Dibromo-4-methylpyridine，中文别名为2,5-二溴-4-皮考啉。其CAS号为3430-26-0，分子式为C6H5Br2N，分子量为250.919。它是一种淡黄色至橙色的低熔点固体，密度为1.911 g/cm3，沸点为262.8oC，熔点为37-41 °C。

制备

2,5-二溴-4-甲基吡啶可以通过以下两种方法制备：

方法一：以2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶为原料，先将氢溴酸冷至0℃以下，慢慢加入2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶，然后在盐浴冷冻下滴加液溴，控制反应温度在-5℃以下。接着滴加亚硝酸钠水溶液，控制反应温度在0℃以下，搅拌20~30分钟。最后滴加50%氢氧化钠溶液，用乙醚提取、水洗，以无水硫酸钠干燥、过滤，回收乙醚，残留物经减压蒸馏得到成品，收率可达83.8%。

方法二：以2-氯-5-溴-4-甲基吡啶为原料，将其与溴化氢在乙酸中反应制备2,5-二溴-4-甲基吡啶。溴化氢可通过溴化钠与过量浓硫酸反应制备。该方法操作简便，反应收率高，但溴化钠与过量浓硫酸反应制备溴化氢的产率不高，且生成的HBr会被硫酸氧化为溴。

图1 2,5-二溴-4-甲基吡啶的合成反应式

实验操作：

将2-氯-5-溴-4-甲基吡啶（0.1mol）和溶剂加入四口烧瓶中，升温至110℃。开始通入过量HBr气体，该气体是由溴化钠和磷酸反应产生，经无水氯化钙干燥后通入反应液。在110℃下通气反应12小时，然后降温。通过旋蒸脱除溶剂，并回收溶剂。接着加入32%液碱到旋蒸底物，搅拌中和至pH=7。静置分出下层有机相，减压蒸馏，收集92℃~96℃（-0.09 MPa）的馏分，得到目标产物2,5-二溴-4-甲基吡啶。

结果与讨论

溶剂的影响

在相同的投料、反应温度、反应时间和后处理条件下，考察了不同溶剂对卤素交换反应的影响。结果表明，不加任何溶剂时反应收率最低，而在甲酸溶剂中反应收率最高，其次是乙酸、DMF、正溴丁烷。质子极性溶剂有助于2-氯-5-溴-4-甲基吡啶的溴代反应，而在甲酸中的反应收率略高于在乙酸中。

反应温度的影响

为了确定最佳反应温度，在甲酸溶剂中，保持投料、反应时间和后处理条件相同的情况下，考察了反应温度与收率、含量的关系。结果表明，在110℃以下，温度越高，反应越充分，反应收率越高。继续升温到120℃和130℃时，反应收率变化不大。

反应时间的影响

为了确定最佳反应时间，在以上优化的反应条件下，考察了在甲酸溶剂中、110℃条件下，反应时间与收率的关系。结果表明，时间低于12小时时，反应进行不充分，收率较低。反应时间大于12小时时，反应收率基本不变，增加能耗。因此，合适的反应时间为12小时。

结论

本研究主要探讨了2,5-二溴-4-甲基吡啶的合成反应，并考察了不同溶剂、温度和时间对反应收率的影响。优化的反应条件为：在甲酸溶剂中，2-氯-5-溴-4-甲基吡啶与溴化氢在110℃回流反应12小时，反应收率达到82.3%。溴化氢采用浓磷酸与溴化钠共热制备。

参考文献

[1] WO2008/124610 A1, 2008