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如何合成2,3,4-三氟硝基苯? 1

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深入了解2,3,4-三氟硝基苯的合成途径,有助于拓展其在医学和生物科学领域的应用前景。


简述:2,3,4-三氟硝基苯是医药工业的重要中间体主要用于合成氧氟沙星(氧嗪酸,商品名 Tarivid)、盐酸洛美沙星(Lamfoxacin)和左氟沙星等第3代喹诺酮抗菌药物,此类药物的发展非常迅速,已成为最有希望,最具活力的抗生素研究领域之一,它们的问世开拓了合成抗生素的新时代。这类药物也被誉为超抗生素的抗菌药物。


合成:

1. 方法一:

123-三氯苯为原料,与 HNO3/H2SO4 反应制得 234-三氯硝基苯,再在超声波辐射下,以四甲基氯化铵为催化剂,DMSO 为溶剂,与 KF 制得 234-三氟硝基苯。具体步骤如下:

1)硝化反应

在反应瓶中投入 123-三氯苯 10 g,先加热使其融化,然后降温至 40 ℃左右,开始滴加事先配制好的由 95 %硝酸4 g(0.1 mol)和 98 %硫酸 3.9 g(0.07 mol)组成的混酸。滴加温度控制在 50 ℃以下,半小时滴加完后,升温至 55~60 ℃保温反应 2 h,TLC检测跟踪反应。反应结束后水洗三次,乙醚萃取,分液,加Na 2 SO 4 干燥抽滤后,减压蒸馏去溶剂得到产物123-三氯-4-硝基苯粗品,提纯后产品经气相色谱分析检测123-三氯-4-硝基苯含量。


2)氟化反应

在反应瓶中投入溶剂DMSO 20 mL、无水氟化钾 10 g、相转移催化剂四甲基氯化铵 0.2 g以及上述合成的 123-三氯-4-硝基苯 10 g,将超声波反应器探头插入反应体系,设定时间、温度、超声波功率,进行反应。反应结束后,减压蒸馏脱去溶剂,残余物加水进行水蒸气蒸馏。馏出物用石油醚(60~90 ℃)萃取,旋转蒸发仪除去石油醚后,减压蒸馏收集 92~93 ℃/2.666 kPa馏分。产品经气相色谱分析检测 123-三氟-4-硝基苯含量。


2. 方法二:

26-二氯氟苯为原料在无水Na2SO4作用下与HNO3/H2SO4在50~55℃下反应2h得到26-二氯-3-硝基氟苯再在DMF溶剂中有季铵盐相转移催化剂存在下与无水氟化钾在160~165℃反应7h得到234-三氟硝基苯收率约为83%。具体步骤如下:


称取一定量的26-二氯氟苯于烧瓶中加热搅拌下加入部分浓硫酸及少量无水 Na2S04加热搅拌至 60~70 ℃使之完全溶解然后冷却到 50~55 ℃开始慢慢滴加混酸滴加时间约0.5h控制反应温度 50~55 ℃反应2h反应完毕后再静置 3~4 h硝化产物用10%Na0H与冷水冲洗,水层用无水醚萃取用无水硫酸钠干燥滤去干燥剂常压蒸馏回收乙醚再进行减压蒸馏取中馏分(馏程温度117~119 ℃)得到淡黄色油状物即为 26-二氯-3-硝基氟苯。


在装有温度计、搅拌器、回流冷凝管的三口烧瓶中加入溶剂、硝化物、PTC及经干燥处理过的无水KF加热搅拌160~165℃下反应7h用薄层色谱法检测原料已经基本转化完全冷却过滤常压回收DMF再进行水蒸汽蒸馏馏出液为淡黄色油状物用乙酸乙酯萃取馏出液用无水 Na2S04干燥:常压回收乙酸乙酯后进行减压蒸馏收集 92~93℃馏分即为 234-三氟硝基苯


参考文献:

[1]陆云强,陈国辉. 超声波强化2,3,4-三氟硝基苯的合成 [J]. 广东化工, 2009, 36 (03): 20-22.

[2]徐兆瑜. 2,3,4-三氟硝基苯合成工艺新进展 [J]. 化工科技市场, 2008, 31 (01): 24-26.

[3]徐天有,姚方,陈爱调等. 2,3,4-三氟硝基苯的合成 [J]. 精细化工中间体, 2004, (03): 42-43. DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2004.03.016.

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