深入探究盐酸阿那格雷的合成方法对于提高生产效率和确保产品质量具有重要意义。
简介：盐酸阿那格雷，英文名称“Anagrelidehydrochloride”，商品名“安归宁”，分子式：C10H7Cl2N3O·HCl·H2O，分子量：310.56，化学名：6，7-二氯-1，5-二氢咪唑并［2，1-b］喹唑啉-2（3H）-酮单盐酸盐一水合物，6，7-dichloro-1，5-dihydroimidazo[2，1-b]-quinazolin-2(3H)-onemonohydrochloridemonohydrate。阿那格雷又称氯喹咪唑酮，为咪唑喹哪唑琳的衍生物，可以使红细胞的生成受到抑制，是一种降血小板药，对硫酸羟脲等产生抗药性的病人可采用阿那格雷治疗。一般使用阿那格雷盐酸盐，口服容易吸收，在体内多处代谢后随尿液流出。有降低血小板的生成和抵制血小板的聚集两种重要作用，以此降低血栓形成的隐患，适用于骨髓增生性疾病，如原发性血小板增多症与真性红细胞增多症，长期服用有轻微短暂的贫血现象，也会发生充血性心力衰竭和外源性过敏性肺泡炎等。
合成：
用间氯苯胺、水合氯醛和盐酸羟胺经缩合、环合、氯代及氧化反应制得6-氨基-2，3-二氯苯甲酸，再经环合、氯代、还原、取代、环合及成盐等反应制得抗凝血药盐酸阿那格雷，总收率约6.6％(以间氯苯胺计)。具体实验步骤如下：
（1）N-(肟基乙酰)间氯苯胺(2)
将水合氯醛(100.0克，0.6摩尔)、间氯苯胺(56毫升，0.54摩尔)、盐酸羟胺(120克，1.73摩尔)、水(2.12升)、浓盐酸(50毫升)和无水硫酸钠(622克，4.4摩尔)按顺序加入反应瓶中，加热至沸腾，搅拌反应30分钟。冷却至室温后，用乙酸乙酯(500毫升×3)进行萃取，将有机相合并，经过无水硫酸镁干燥后过滤，滤液经减压浓缩，得到黄色固体2(100克，收率93.3％)，熔点为177～179摄氏度。
（2）4-氯靛红(3)
将浓硫酸(750ml)加至反应瓶中，加热至80～85℃，搅拌下60min内分批加入2(150g，0.756mol)。同温反应15min，混合物倒入碎冰(2kg)中，生成红色沉淀。过滤，滤饼中加入水(200ml)，搅拌下加入3mol/L氢氧化钠溶液(400ml)，过滤，滤液于剧烈搅拌下加入浓盐酸(约50ml)，当开始出现沉淀时(约pH8)再加入浓盐酸(30ml)和水(150ml)，生成沉淀(约pH5)。过滤，滤饼干燥，所得红色粉末状3粗品(70g)用20％冰乙酸溶液重结晶，得红色针状晶体3(56g，43.75％)，mp256～258℃，纯度98.8％。
（3）4，5-二氯靛红(4)
将3(75g，0.41mol)加至冰乙酸(1.5L)、磺酰氯(70ml，2.1mol)和少许碘的混合物中，于50℃搅拌4h，冷却至室温，过滤，得红色针状结晶4(49g，55.3％)，mp244～245℃。
（4）6-氨基-2，3-二氯苯甲酸(5)
将4(75g，0.35mol)溶于5％氢氧化钠溶液(750ml)中，于20min内滴加30％双氧水(111ml，0.35mol)，滴完搅拌30min。过滤，滤液中加入浓盐酸(约90ml)调至约pH4，产生沉淀。过滤，滤饼干燥后得黄色粉末状固体5(61g，85％)，mp165～166℃。
（5）2，4-二羟基-5，6-二氯喹唑啉(6)
将5(70g，0.324mol)和尿素(210g，3.5mol)加至冰乙酸(1L)中，于120℃回流反应2h，冷却后过滤，得灰黄色固体6(63g，84.0％)，mp338～340℃。
（6）2，4，5，6-四氯喹唑啉(7)
将6(45克，0.19摩尔)、五氯化磷(150克，3.8摩尔)和三氯氧磷(100毫升，5.7摩尔)加热至120摄氏度回流反应4小时。随后减压浓缩至体系黏稠，加入碎冰(500克)，搅拌30分钟后进行过滤。将滤饼加入乙酸乙酯(2升)中，依次用5％碳酸钠溶液(2升)和饱和氯化钠溶液(2升)进行洗涤，经无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色固体7(40克，收率78.6％)，熔点为309～310摄氏度。
（7）2，5，6-三氯-3，4-二氢喹唑啉(8)
将7(35g，0.13mol)溶于氯仿(350ml)和乙醇(140ml)的混合液中，冰浴条件下分批加入硼氢化钠(35g，0.93mol)，常温反应2h，蒸除溶剂，残留物用50％乙醇(200ml)打浆洗涤，过滤，干燥后得白色固体8(30g，98.6％)，mp314～316℃。
（8）2，5，6-三氯-3，4-二氢喹唑啉-3-乙酸乙酯(9)
将8(25g，0.11mol)、溴乙酸乙酯(20g，0.12mol)和碳酸钾(45g，0.33mol)加至丙酮(500ml)中，加热回流反应3h，冷却后过滤，滤液减压浓缩，残留物中加入乙醚-石油醚(3∶1，100ml)混合液，过滤，干燥后得淡黄色固体9(20.3g，57.7％)，mp112～113℃。
（9）盐酸阿那格雷(1)
将9(20克，0.0625摩尔)和10％氨气的乙醇溶液(200毫升)注入密闭的耐压反应釜中，在120摄氏度条件下反应16小时。待反应结束后，冷却至室温，进行过滤。将得到的白色固体10加入到乙醇(560毫升)中，加热至回流，加入浓盐酸(16毫升)，再次进行过滤。将滤液加热至沸腾，使用活性炭(1克)进行脱色处理，然后进行过滤。待滤液冷却至室温后，加入正庚烷(380毫升)，室温条件下搅拌2小时后再次过滤，将滤饼干燥，得到白色固体1(14.6克，收率91.3％)，熔点为280～282摄氏度。
参考文献：
[1]马鸿伟. 盐酸阿那格雷胶囊人体药代动力学研究[D]. 吉林大学， 2014.
[2]翁志洁，李建其，周斌. 盐酸阿那格雷的合成 [J]. 中国医药工业杂志， 2012， 43 (06): 405-408.
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