本文将介绍高效合成3-硝基-4-甲基吡啶的方法，希望能够为3-硝基-4-甲基吡啶的合成提供新思路和新方法。
背景：3-硝基-4-甲基吡啶（1）是化工及药物中间体。可由4-甲基吡啶通过N2O5硝化制得，也可由3-硝基-4-甲基吡啶-2-甲酸在210℃高温脱羧制得。
合成：
从常见的工业品2-氨基-4-甲基吡啶（2）作为起始原料，经过混酸硝化制备得到3-和5-硝基取代的混合物（3）。接着，将2-氨基基团重氮化为2-羟基，然后使用POCl3和PCl5作为卤代试剂进行氯化得到5。最后，在酸性介质中，在苯甲酸的存在下，利用铜粉进行脱氯反应，最终得到产物1，总收率为60％。具体实验操作如下：
（1）2-氨基-4-甲基-3（5）-硝基吡啶（3）
将950克（9.5摩尔）浓硫酸加入到1000毫升的四口烧瓶中，并在搅拌的情况下分批加入2（108克，1.0摩尔）。在10℃以下滴加108克（1.1摩尔）浓硝酸，滴加完毕后，在室温下反应12小时，然后在95℃下反应2小时。冷却至室温后，将混合物转移到1000毫升的冰水中，使用浓氨水调节至pH7，然后进行过滤以得到3，该产物可直接用于下一步的反应。
（2）2-羟基-4-甲基-3（5）-硝基吡啶（4）
于3000ml四颈烧瓶中加入如上所得3、水（2L）及浓硫酸（260g，2.6mol），10℃以下滴加NaNO2（83g，1.2mol）的水（240ml）溶液，滴毕，保温反应1h，10℃以下过滤，滤饼于80℃干燥，得淡黄色固体4［131g，85％（以2计）］。
（3）2-氯-4-甲基-3（5）-硝基吡啶（5）
于1000ml四颈烧瓶中加入4（108g，0.7mol）、PCl5（21g，0.1mol）和POCl3（200g，1.3mol），回流反应6h。常压回收POCl3后将反应混合物缓慢倒入冰水（700ml）中，静置，分出有机层，水相用CHCl3（100ml×4）萃取，合并有机相和萃取液，用无水硫酸钠干燥。过滤后常压回收溶剂，残液减压蒸馏，收集110～120℃／4.0kPa馏分，得淡黄色液体5（115g，95％）。产品通过GC-MS测定，在10.7和11.1min处出现两个峰，含量分别为38.6％和61.3％，其m／z均为172（M＋）。
（4）4-甲基-3-硝基吡啶（1）
于1000ml四颈烧瓶中加入5（69g，0.4mol）和苯甲酸（122g，1.0mol），在150℃下分批加入活化铜粉（64g，1.0mol），加毕保温反应30min，冷却后加入20％Na2CO3水溶液（400ml），水蒸气蒸馏，馏出液用氯仿（100ml×3）萃取，用无水硫酸钠干燥。过滤后常压回收溶剂，残液减压蒸馏，收集145～155℃／4.0kPa馏分，得淡黄色液体1（41g，74％）。
参考文献：
[1]孙楠,莫卫民,胡宝祥等.4-甲基-3-硝基吡啶的合成[J].中国医药工业杂志,2003,(12):7-8.
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