如何制备2-氯-5-硝基-4-甲基吡啶? ¹

背景及概述

硝基吡啶是一种常温下无色或淡黄色的高沸点固体或液体，不溶于水，但易溶于有机溶剂。它具有类似于卤素的性质，可以被亲核试剂取代。通过引入卤素，可以增加分子的极性，并制备含有其他取代基的衍生物。因此，2-氯-5-硝基-4-甲基吡啶作为农药和医药工业中的重要中间体，其制备工艺值得深入研究。

制备

2-氯-5-硝基-4-甲基吡啶可以通过以下步骤制备：

首先，以2-氨基-4-甲基吡啶为起始物料，经过硝化反应、水解反应和氯化反应，制备目标化合物2-氯-5-硝基-4-甲基吡啶。

具体的合成路线如下图所示：

图1 2-氯-5-硝基-4-甲基吡啶的合成路线图

2-氨基-5-硝基-4-甲基吡啶的合成

首先，在装有机械搅拌、温度计、冷凝回流管和滴液漏斗的四口烧瓶中加入浓硫酸，并剧烈搅拌。然后，慢慢加入2-氨基-4-甲基吡啶，同时冰浴冷却溶液至5℃-10℃。待2-氨基-4-甲基吡啶完全溶解后，滴加浓硫酸和发烟硝酸组成的混酸。滴加完毕后，将反应液置于水浴中，升温至60℃左右，保持15小时左右，直到反应液没有气泡溢出。反应结束后，反应液由浅黄色转变为酒红色。

然后，将反应液倒入冰中，用氨水中和。当pH值在5.0-5.5时，开始出现深黄色沉淀。继续加入氨水中和，当pH值在5.5-6.0时，沉淀颜色变浅，变为浅黄色。将混合物过滤，得到2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶和2-氨基-5-硝基-4-甲基吡啶的混合物。

将混合物溶于10%的稀盐酸中，过滤除去表层的油状物。滤液用50%的氢氧化钠水溶液中和，当pH值在4-5时，有深黄色的沉淀生成，此沉淀即为2-氨基-5-硝基-4-甲基吡啶。

2-羟基-5-硝基-4-甲基吡啶的合成

将第一步硝化产物溶于稀硫酸中，然后过滤。将滤液冷却到0℃-2℃，并加入冰块剧烈搅拌。在0℃左右的温度下，滴加亚硝酸钠溶液。滴加完毕后，保持温度在5℃左右，持续搅拌半小时。反应完成后过滤，将滤液进行减压蒸馏。当蒸去大约2/3的滤液时，有浅黄色固体析出，即为2-羟基-5-硝基-4-甲基吡啶。

2-氯-5-硝基-4-甲基吡啶的合成

使用五氯化磷/三氯氧磷作为氯化剂，将第二步反应产物与五氯化磷混合，加入三氯氧磷，110℃下反应3小时。然后用减压蒸馏将多余三氯氧磷蒸除并回收。将剩余物倒入水中，有淡黄色沉淀生成，过滤即得到目标产物2-氯-5-硝基-4-甲基吡啶。

参考文献

孙楠, 王伟, 莫卫民等 2-氯-5-硝基-4-甲基吡啶的合成[J] 中国医药工业杂志, ,2005,36(9):534-535