本文将向您介绍一种有效的合成方法，帮助了解如何以高效的方式合成4-甲基-5羟甲基咪唑盐酸盐。
背景：4-甲基-5羟甲基咪唑盐酸盐是胃药甲氰咪胍 (又称西咪替丁) 的药物合成中间体。
目前合成4-甲基-5-羟甲基咪唑的方法主要是将4-甲基-5-咪唑甲酸甲酯还原而成。文献中报道了多种还原方法，包括氯化锂铝、金属钠-液氨、金属钠-甲醇、钾硼氢-三氯化铝、电解、三烷基铝、金属钠-液氨-叔丁醇体系等。其中，少数方法已应用于工业生产，例如钾硼氢-三氯化铝法的还原，缩合二步连乘收率为68-70%；金属钠-液氨还原，缩合二步连乘收率为89%；金属钠-液氨-叔丁醇体系还原，缩合二步连乘收率为86-92%。目前主要的生产方法是首先以α-氯乙酰乙酸乙酯、甲酰胺和工业硫酸为原料制备4-甲基-5-咪唑甲酸乙酯，然后在金属钠-液氨体系中将其还原成4-甲基-5-羟甲基咪唑。然而，这种方法存在工艺路线长、操作繁杂和成本高等缺点。
合成：
4-甲基咪唑为起始原料与多聚甲醛在酸性溶液中羟甲基化合成4-甲基-5-羟甲基咪唑盐酸盐，收率高达94.92%。具体步骤如下：
在具有电动搅拌装置、回流冷凝管、温度计的500m l四口烧瓶中，加入250克36%盐酸，开机搅拌，冷凝管通冷却水，投50克98%4-甲基咪唑，搅拌10min后，93-95%加多聚甲醛22克，升温，当升温至100-102℃，回流反应18小时，冷却至室温，减压脱水 (真空度0.08MPa) ，当温度升至80℃左右，停止脱水，静置冷却至20℃以下，结晶，用丙酮浸泡，洗涤、过滤得成品86克，收率94.92%。
随着反应温度的升高，实验中观察到收率显著提高，而当反应温度在100-102℃时，收率达到最高值，随后随着温度进一步升高，收率开始缓慢下降。同时，随着反应时间的延长，收率也显著提高，当回流反应持续18小时时，收率达到最高值，此后随着反应时间的延长，收率趋于稳定。使用4-甲基咪唑作为起始原料，采用多聚甲醛法合成4-甲基-5-羟甲基咪唑盐酸盐的最佳工艺条件为：反应温度在100-102℃，反应时间为18小时，最佳配比（重量比）为4-甲基咪唑∶盐酸∶多聚甲醛=25∶125∶11。
参考文献：
[1]项晓燕.4-甲基-5-羟甲基咪唑盐酸盐合成工艺的改进[J].中国石油和化工标准与质量,2011,31(07):35.
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