3-氨基异烟酸甲酯是一种重要的化合物，其多种合成方法的研究对于推动药物、材料等的生产和应用具有重要意义。
背景：3-氨基异烟酸甲酯是一种常用的化工原料，其传统的合成方法是以3,4-吡啶二羧酸为原料，先与乙酰胺在酸酐催化下高温酰胺化得到吡啶二甲酰亚胺，再经过霍夫曼降解、酯化得到目标产物，反应路线如下所示，该方法需高温反应，生产耗能高，原料较贵，收率低，专利WO2006090167报道收率仅为68％，工业化生产成本过高。
合成优化：
1. 方法一
以4-三氟甲基烟酸为起始原料，依次经过酰化缩合串联、Hofmann降解、水解、酯化反应得到3-氨基异烟酸甲酯。具体步骤如下：
步骤1：将3-氨基异烟酸甲酯、二氯甲烷、DMF加入反应瓶，控制温度在10-30℃，搅拌下滴加氯化亚砜，加完后升温至40-55℃，保温反应2小时，回收二氯甲烷和氯化亚砜，再加入二氯甲烷，搅拌均匀，将反应液滴加入-10至-5℃的氨水中，搅拌，抽滤，水洗，烘干，得4-三氟甲基烟碱；本步骤中蒸发浓缩的含有氯化亚砜的二氯甲烷可反复套用。
步骤2：将NaOH水溶液加入反应瓶中，温度控制在0℃以下，滴加溴素，加毕，加入4-三氟甲基烟碱，控制温度在-10至0℃，加毕，升温至70-90℃搅拌2小时，随后降温至20-30℃，用盐酸溶液调pH至5-10，加入二氯甲烷萃取，得有机相，蒸干，再加入异丙醇，滴加盐酸溶液调pH至1-2搅拌30min，减压浓缩，蒸干，加入THF搅拌，抽滤，滤饼加入水中，用碳酸钾调pH至9-10，用乙酸乙酯萃取，得有机相蒸干，石油醚析晶，得3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶；
步骤3：将3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶、10％KOH溶液加入反应瓶中，升温至80-110℃反应5小时，再常温搅拌8小时，控制温度10-20℃，用盐酸溶液调pH至3-4，固体析出，抽滤，水洗，烘干得3-氨基-4-吡啶羧酸；
步骤4：将3-氨基-4-吡啶羧酸、甲醇加入反应瓶中，控制温度-10至25℃下滴加硫酸，加毕，升温回流8小时，减压浓缩甲醇，冷却至室温，加入氨水调pH至7-8，加水，冷却至0-10℃，过滤烘干得3-氨基异烟酸甲酯。
2. 方法二：
以4-吡啶羧酸为原料，经溴化、氨化、酯化得到3-氨基异烟酸甲酯。包括以下步骤：
步骤（1）：将4-吡啶羧酸、甲醇加入反应瓶，控制温度5-30℃搅拌下滴加溴素，加毕，升温至40-45℃保温5小时，冷却至室温，过滤，烘干得3-溴-4-吡啶羧酸；
步骤（2）：将3-溴-4-吡啶羧酸分批加入氨水中，加入碘化亚铜，于高压釜中密闭升温至100-105℃搅拌反应6-8小时，冷却至室温，盐酸调PH至5.5-6，过滤，烘干得3-氨基-4吡啶羧酸；
步骤（3）： 将3-氨基-4-吡啶羧酸、甲醇加入反应瓶，控制温度0-30℃滴加硫酸，加毕，升温回流12小时，负压浓缩甲醇至不出液，冷却至室温，加18%氨水调PH至7-8，加水，搅拌冷却至0-5℃，过滤，烘干得3-氨基异烟酸甲酯。
参考文献：
[1] 赵鑫雨. 2-(1H)-喹啉酮羧酸类衍生物的合成及活性测定[D]. 山东:青岛科技大学,2019.
[2] 刘秤利. 集胞藻PCC6803中S2P蛋白酶Sll0528应对氧化胁迫的作用与机理[D]. 广东:华南理工大学,2021.
[3] 安徽大学. 一种3-氨基异烟酸甲酯的合成方法:CN202110798807.4[P]. 2021-09-14.
[4] 苏州诚和医药化学有限公司. 一种3-氨基异烟酸甲酯的高收率合成方法:CN201911386633.X[P]. 2020-04-17.
1
