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如何合成5-溴-2-羟基异烟酸甲酯? 1

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5-溴-2-羟基异烟酸甲酯是一种羧酸酯类衍生物,是医药中间体的重要组成部分。然而,目前尚未有关于其合成方法的文献报道。

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合成方法

目前已有的合成2-氨基-5-溴异烟酸甲酯的方法是以2-氨基-异烟酸甲酯为原料,通过溴代反应合成2-氨基-5-溴异烟酸甲酯。例如,国际公布的专利申请中使用N-溴代丁二酰亚胺(N-bromosuccinimide, NBS)作为溴化剂,产物的粗收率为35%。

美国专利中采用溴素作为溴化剂合成2-氨基-5-溴异烟酸甲酯,经过硅胶柱分离后产物收率为23%。另外,在另一专利中,以2-氨基-4-甲基吡啶为原料,经过四步反应合成了2-氨基-5-溴异烟酸,总收率仅为15.7%。

现有的2-氨基-5-溴异烟酸酯制备方法存在收率低、产物难以纯化等缺点,不利于大规模工业化生产。根据现有技术的相关收率,预计对2-氨基-5-溴异烟酸甲酯进行重氮化水解合成5-溴-2-羟基异烟酸甲酯,其总收率将更低。

下面介绍一种收率较高的合成方法:

5-溴-2-羟基异烟酸甲酯的制备方法,步骤如下:

(1) 将浓硫酸滴加到质量分数为30%的双氧水中,滴加过程中控制温度小于等于20°C,滴加完毕后冷却至5°C,得到浓硫酸和双氧水的混合液。将2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶溶于浓硫酸,再加入上述的浓硫酸和双氧水的混合液,反应完毕后将反应液倒入冰水混合物中,调节pH至7-8,抽滤,滤饼水洗,烘干制得5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶。

(2) 将步骤(1)得到的5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶溶于浓硫酸中,再加入重铬酸钠,室温搅拌,反应完毕后倒入碎冰中,抽滤,滤饼以水洗涤,烘干。滤液用氯仿萃取,干燥,减压蒸干,与滤饼合并,制得5-溴-2-硝基异烟酸。

(3) 将步骤(2)得到的5-溴-2-硝基异烟酸溶于甲醇中,滴加氯化亚砜,回流反应,蒸除大部分甲醇,冷却,加水,调节pH至7-8,乙酸乙酯萃水层,干燥,浓缩得5-溴-2-硝基异烟酸甲酯。

(4) 将还原铁粉与水、冰醋酸混合,活化后,加入乙醇和步骤(3)得到的5-溴-2-硝基异烟酸甲酯,保温反应;反应完毕后,冷却,抽滤,滤液蒸除大部分乙醇,加入氯仿,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,干燥,浓缩得粗品;将此粗品溶于氯仿中,用酸液洗两次,合并水层,水层用碱液调节pH至5-8,氯仿萃水层,氯仿层干燥浓缩制得2-氨基-5-溴异烟酸甲酯。

(5) 将步骤(4)得到的2-氨基-5-溴异烟酸甲酯溶于稀硫酸溶液中,滴加亚硝酸钠水溶液,搅拌,反应完毕后,抽滤,滤液调至中性,氯仿萃取,氯仿层干燥浓缩;浓缩物与滤饼合并为粗品;粗品经过硅胶滤垫,浓缩得到5-溴-2-羟基异烟酸甲酯。其中,浓硫酸的浓度质量分数为97%-99%,稀硫酸的浓度质量分数为8%-9%。

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