引言：
4'-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯作为一种重要的有机合成中间体，在药物合成等领域具有广泛应用。本文将详细介绍其合成方法，为相关研究提供参考。
背景：
替米沙坦是一种新型的降血压药物，属于特异性血管紧张素Ⅱ受体（AT1型）拮抗剂。它能够有效地取代血管紧张素Ⅱ与AT1受体亚型结合的位点，因为该药物对这些受体具有高亲和力。替米沙坦在AT1受体位点上不会引发任何激动剂效应，且其与AT1受体的结合具有显著的选择性和持久性。
4’-溴甲基联苯-2-羧酸酯为替米沙坦重要的合成原料。以4’-溴甲基联苯-2-羧酸酯与正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑反应，生成替米沙坦酯，然后水解生成替米沙坦，重结晶得成品。
合成：
1. 方法一
张治中等人报道了一种4'-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯的合成方法。该方法将2-氰基-4'-溴甲基联苯（Ⅰ）、甲醇、水和催化剂反应后得到4'-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯（Ⅱ），再经过重结晶后得到4'-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯（Ⅱ）纯品。具体步骤如下：
取27.2克化合物（Ⅰ），投入到250ml高压反应釜中，加入108.8克甲醇和5.4克工业水，在搅拌的条件下，再滴加21.7克工业浓硫酸，密闭高压反应釜，用氮气置换3次后，升温到155℃，压力升高到1.75MPa，开始保温。
保温6小时后，取样，用HPLC跟踪反应，当反应液中化合物（Ⅰ）HPLC纯度小于1.0% 时，停止反应，降温到10℃，用30%氢氧化钠水溶液调节PH到7.0，减压蒸馏掉溶剂后，用二氯甲烷250ml溶解产物，抽滤掉无机盐后，减压蒸除二氯甲烷得到化合物（Ⅱ）粗品，粗品重结晶后得到化合物（Ⅱ）纯品27.97克。
2. 方法二
何亮等人报道了一种4’-溴甲基联苯-2-羧酸酯的合成方法，该合成方法包括以下步骤：a、4’-甲基-2-腈基联苯水解得到4’-甲基-2-甲酸联苯。b、4’-甲基-2-甲酸联苯酯化得到4’-甲基-2-甲酸酯联苯。c、4’-甲基-2-甲酸酯联苯在15000～20000lx的光照下，于20～30℃反应4～6小时得到4’-溴甲基联苯-2-羧酸酯。具体步骤如下：
（1）4’-甲基-2-甲酸联苯的制备
向玻璃反应釜中加入4'-甲基-2-腈基联苯5.00kg，甲醇10.00kg搅拌下加入2.07kg氢氧化钠，0.94kg水溶液，升温至80℃，反应10小时，TLC检测(展开剂＝石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，反应结束降温至40℃，并搅拌20～30分钟，然后加盐酸调pH＝2左右，搅拌30分钟后复测pH值，无变化则继续降温，降温至室温后，有部分固体析出，继续搅拌两小时，离心，水洗至中性，产物干燥10～12小时，得产品5.30kg，收率91.06％，熔点146～148℃，纯度99.12％。
（2）4’-甲基-2-甲酸酯联苯的制备
向反应釜中加入5.30kg4’-甲基-2-甲酸联苯、无水甲醇10.60kg，5.83kgDCC，0.09kgDMAP，25℃反应3小时，反应结束后过滤，滤液转入另一反应釜，加入50.00kg水，搅拌析晶，然后离心，水洗至中性，40℃减压干燥24小时得5.54kg4’-甲基-2-甲酸酯联苯，熔点55～57℃，收率98.05％，纯度99.06％。
（3）4’-溴甲基联苯-2-羧酸酯的制备
向反应釜中加入5.54 kg的4'-甲基-2-甲酸酯联苯、27.70 kg的二氯甲烷以及4.80 kg的NBS，在18000 lx的光照下，于25℃下反应5小时。反应液由棕红色逐渐转变为淡黄色。接着，用20.00 kg的10%亚硫酸氢钠溶液水洗一次，再分别用20.00 kg的饱和食盐水和20.00 kg的水洗涤有机层。随后，加入无水硫酸钠对有机层进行干燥，干燥后过滤，并在50℃以下浓缩二氯甲烷至干。然后，将残余物抽入5.50 kg的甲醇中，迅速降温至0℃搅拌析晶5小时，最后进行过滤。产物在35℃下真空干燥8小时，得到6.72 kg的4'-溴甲基联苯-2-羧酸酯，收率约为90%，纯度为99.13%。
参考：
[1] 山东金城医药化工股份有限公司. 4’-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯的合成方法. 2013-11-06.
[2] 威特（湖南）药业有限公司. 4’-溴甲基联苯-2-羧酸酯的合成方法. 2016-03-16.
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