本文旨在讲述Aβ42的高分辨结构解析，希望能为AD的早期预防、诊断和治疗提供参考思路。
简介：β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的发生和发展过程中起着关键作用。Aβ单体在体内会聚集形成各种尺寸和形貌的聚集体,沉淀在神经细胞表面,形成淀粉样斑块,导致神经细胞的功能障碍甚至是死亡。由于Aβ分子及其组装体的组装结构对于理解AD的发生、发展过程以及致病机制都至关重要,研究者们致力于利用X射线衍射、核磁共振谱、电子显微镜、傅立叶变换红外光谱、圆二色谱和扫描隧道显微技术等方法来研究Aβ的分子结构
Aβ42 (H2N-DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA-COOH) 占Aβ总数的10%左右,Aβ40大约占90%，但Aβ42更易聚集，聚集的Aβ42是构成SP的基本成分。Aβ42倾向于形成斑块样的沉积，而Aβ40则更易于形成典型的纤维状结构。所以Aβ42构成SP的核心，Aβ40主要起到延长纤维的作用。
高分辨结构解析：
研究β淀粉样多肽的精细结构有助于理解Aβ的组装机制、实现对Aβ组装结构以及组装过程的调控，从而进一步理解阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的发病机制，并最终实现AD的早期预防、诊断和治疗。
（1）对于Aβ42的高分辨结构，由于其一级结构较Aβ40多了两个体积较大的、疏水性氨基酸 (I41和A42) ，因此对其结构的研究难度大于Aβ40。目前已有的一些研究结果]证明，Aβ42单体中含有β-折叠链结构[50]，并且这些β-折叠链呈连续、平行排列。Riek研究组]采用固体核磁共振谱的方法研究了Aβ42的高分辨结构，如图2C、D所示。
研究结果认为: (1) Aβ42的前17个氨基酸残基为无规结构，在形成纤维结构的过程中不发挥主要作用；(2) 在Aβ42的单体中存在两段β-折叠链，位置分别为氨基酸残基18- 26 (β1) 和氨基酸残基31- 42 (β2) ,并且这两段β-折叠链中各包含一段疏水核心区；(3) 这两段β-折叠链的序列在形成的β-片层中呈平行排列；(4) 两段β-折叠链以一段环结构相连接，环结构由氨基酸残基27- 30构成，整个Aβ42单体形成一个发卡结构；(5) Aβ42多肽的β1中的氨基酸残基L17、F19、A21和带负电氨基酸残基D23，与相邻的两条Aβ42多肽的β2中的氨基酸残基V40、G38、V36、L34和带正电氨基酸残基K28之间依靠侧链-侧链相互作用和静电相互作用，在稳定发卡结构的同时也稳定了Aβ42单体之间形成的原纤维结构；(6) M35不参与发卡结构内部的侧基相互作用，而是与下层的Aβ42的F4氨基酸残基相互作用来稳定原纤维中β-片层与β-片层之间的结构。
（2）结构特点：（1）Aβ42在N-端的十余个氨基酸为无规卷曲结构,不参与形成纤维结构，对稳定纤维结构也不起主要作用；(2) Aβ42中分别存在四段/三段β-折叠链结构；(3) Aβ42中氨基酸残基22、23位置均形成β-转角结构；(4) Aβ42在C-端的结构有明显的不同，Aβ42 C-端的最后三个氨基酸残基40-42形成β-折叠链结构，而Aβ40 C-端的氨基酸残基37- 40为无规结构，不参与形成及稳定纤维，而自旋标记 (spin-labeling) 的研究结果也证实了这一点；(5) Aβ42中的氨基酸残基41I和42A在稳定纤维结构时起到了作用，同时这两个氨基酸残基在纤维形成的过程中所起到的作用要大于其在稳定纤维结构中所起到的作用]。由于Aβ42的C-端为β-折叠链，可以形成平行排列的β-折叠链结构，而Aβ40的C-端为无规结构，缺少这种稳定纤维的作用力，而这也解释了Aβ42的聚集能力要强于Aβ40的聚集能力的这一报道，对于理解二者的氨基酸序列差异很小，但是神经毒性的差异却很大的原因具有一定的借鉴意义。
参考文献：
[1]陈文勇. beta-淀粉样多肽在纳米水层中的自组装行为研究[D]. 宁波大学, 2021. DOI:10.27256/d.cnki.gnbou.2021.000527.
[2]徐萌,杨延莲,王琛. Beta淀粉样多肽的高分辨结构解析 [J]. 东南大学学报(医学版), 2011, 30 (01): 228-240.
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