本文将介绍高效合成5-氟-2-硝基三氟甲苯的方法，通过这项研究，希望能够为5-氟-2-硝基三氟甲苯的合成提供新思路。
背景：5-氟-2-硝基三氟甲苯是勃林格殷格翰公司的临床早期新药bradykinin B1重要起始物料，该药物是血管舒缓激肽(bradykinin B1)拮抗剂，用于治疗急性疼痛、神经性疼痛和炎性疼痛等相关病症。其制备过程的优化在降低生产 成本和提高含氟药物的产率和质量方面起着关键作用。
通过连续流小管道反应器合成：
以3-氟三氟甲苯为起始原料,通过浓硫酸/发烟硝酸的混合酸体系进行硝化反应,经过后处理得到该目标化合物。具体如下：
1. 装置描述
如图5-1 和图5-2显示，连续流反应器装置主是由不锈钢螺旋盘管（内径: 4 mm, 外径: 6.5 mm，长度: 120 cm; 体积: 15 ml)小通道反应器、储存瓶、高压计量泵、背压阀和淬灭瓶等组成的。底物3-氟三氟苯和混酸（发烟硝酸和浓硫酸）被储存在两个玻璃容器内，然后用两个高压计量泵(流量范围：0~100.00 mL/min，压力范围：0~25 MPa)进行泵料。物料分别经过放在冷浴内的两条预冷管（内径: 4 mm），并在T型简易微型混合管道（内径: 4 mm）内进行混合。保持物料在混合过程中和反应之前基本和反应的温度保持一致。然后按照不同的速度进行泵入不锈钢螺旋盘管反应器内。反应完成之后，反应混合液进入并水混合液内进行淬灭以及后处理。收集产品计算收率，并用GC-FID进行分析，报告产品结果。
2. 实验操作
（1）控制温度0-30 ℃，向带有机械搅拌的反应瓶中加入发烟硝酸。控制温度0-30 ℃，向体系中滴加浓硫酸，制得混酸，待用。
（2）开启高低温一体机，将油浴降温。
（3）降温结束后，开启高压计量泵输送混酸，控制流速。
（4）同时开启高压计量泵输送底物3-氟三氟甲苯，控制流速；并控制反应浴温度。
（5）开始收集流出液，流出液滴入装有自来水的1L的三口瓶中，控制温度0-20 ℃。
（6）料液收集完毕，关闭设备。
（7）向混合液中滴加8%氢氧化钠水溶液，并控制终点p H=6~8。
（8）向混合液中加入乙酸正丁酯，搅拌0.5-1.0小时，静置完毕，并分出有机相（上层，含产品）。
（9）将有机相减压浓缩至恒重，得到5-氟-2-硝基三氟甲苯。
经过研究，通过15 ml盘管反应器进行合成5-氟-2-硝基三氟甲苯，当硝酸与硫酸的摩尔比为4.6，硝酸与底物3-氟三氟甲苯摩尔比为3.77，反应温度为0 ℃，停留时间16 分钟，混合酸的流速为0.56 ml/min，底物3-氟三氟甲苯的流速为0.37ml/min，可以得到产品收率96.5~97.5%，且位置异构体的杂质总水平控制在1.5% 以下。对于企业来说，该反应器具有易加工、经济效益高等特点，进行相应的工艺参数研究，从工艺安全风险可控、产品收率、异构体杂质控制等几个维度进行评价，目前得到为可应用放大生产的最佳工艺。
参考文献：
[1]陈朋.连续流小管道反应器内合成5-氟-2-硝基三氟甲苯的工艺研究[D].上海交通大学,2020.DOI:10.27307/d.cnki.gsjtu.2020.002075.
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