医药产业正在经历以
生命科学为主导的第三次工业革命，生物仿制药逐渐成为新兴的价值高峰。目前，全世界各国政府都在竭力控制医药卫生费用的过快增长，鼓励仿制药的发展。据国际知名咨询公司统计，在2015年将有640亿美元生物药物专利到期，又将给世界生物仿制药的发展提供巨大的成长空间，预测到2020年将要到达200多亿美元，未来十年复合增长率将要达到56%。如此巨大的市场为拥有核心技术、产业化水平高、市场销售渠道好的生物制药公司带来了机会。
生物仿制药全球形势喜人
中国是仿制药生产和使用的大国，生物制药产值在医药总产值中的比重从2006年的7.91%升至2011年的16.1%，其中生物制药在医药市场的份额多由大品种驱动。近年国家在生物技术方面给予越来越多的关注和重视，单抗药物研究已被列为国家"十二五计划"和国家重点攻关项目、新药重大创制项目等。对于高端的生物仿制药，如抗体类药物，目前被认为是生物仿制药领域附加值最大的产品，制备工艺复杂、产业化投入大，进入风险高、资金投入需求大、竞争者相对较少。在5月14-16日举办的2013生物制药周中，与会嘉宾就在中国开发生物仿制药的技术层面核心技术进行了深入的交流和探讨。
生物仿制药开发技术门槛"惊人"
1、高表达细胞株和
细胞培养工艺开发。
当前，哺乳动物细胞表达成为生物药物生产的重要技术。在2008年1月到2011年6月灭国FDA批准的27个生物药物中，18个是重组蛋白，其中12个是采用哺乳动物细胞表达技术生产的。哺乳动物细胞表达技术的瓶颈和核心问题是实现工程细胞的高活性生长和长期表达。上世纪80年代，批次培养方式只能连续培养7d，细胞密度约为1-2×106ml，单位产量和体积产量为12-20pg/cell/d和50-100 mg/L，而当前的流加培养方式可以连续培养21d，细胞密度达到1-15×107 ml，单位产量和体积产量可分别达到50-90pg/cell/day和1-5 g/L，产量获得了巨大的提升。其中的核心技术就是高表达细胞株构建和高效的动物细胞培养工艺开发。
动物细胞培养工艺开发技术是抗体药物生产的关键环节，目前细胞培养主流工艺是流加培养，在流加培养过程中，一次性反应器和高效无血清培养基的使用是保证产量和良好质量的关键。
上海复宏汉霖生物技术有限公司总裁刘世高在讲座中表示，一次性生物反应器通常使用生物兼容性高的特殊塑料制造，成本低，可有效避免交叉污染，由于这一系列优点已经取代传统不锈钢反应器应用于生物制药的生产形式多样，目前的工作体积已经到达上千升，具有良好的应用前景，成为了生物药物开发的一个趋势。
甘肃万洲健顺生物科技有限公司的罗顺总裁在报告中指出，动物细胞无血清培养基是细胞工艺开发中的关键部分，良好的培养基应该有利于细胞高活性高密度正确表达目的蛋白，并利于下游产品纯化和检测。提供可靠。稳定和高质量的培养基在全世界一直都是挑战，使用现代化的平台高通量筛选技术能有效地模拟细胞的生长状态，在短时间内优化培养条件，选择良好的生长工艺。
2、
蛋白纯化工艺和过程控制。
上海交通大学李荣秀教授在会议中指出，生物药物高达80%的制造成本来源于纯化过程，纯化过程的总指导原则是总生产步骤要尽量少，每步收率要尽量高，保证产品质量，降低成本，使用QbD的理念进行蛋白药物的纯化有着至关重要的意义。
李教授介绍了利用现代分子设计和合成技术发展的稳定小分子放生亲和配基的特点，具有易于合成和纯化，成本低廉，生物和化学性质稳定，能经受在线清洁和消毒灯优点，是降低蛋白纯化成本的良好选择。
在生物药物开发过程中，要利用QbD质量源于设计的理念，注意工艺参数变动范围和设计空间：产品质量和产率是过程工艺的函数，需要尽可能接近真实，满足产品产率和关键质量属性CQAs要求的过程关键工艺参数要尽可能接近理想状态。
PAT（Process analytical technology）过程分析技术目前在欧美大型生物制药公司工艺开发过程中得到了一致认可和使用，PAT包括风险分析、过程分析、过程控制工具、实验设计和多元数据分析。PAT是对工艺的理解和优化，在研发新产品、产品改造以及完善产品工艺过程中有着重要的作用。赛多利斯中国市场总监王旭宇女士在会议中介绍了生物制药工艺中的试验设计与过程控制，并用实际例子解释了DoE实验设计的理念与工艺参数等内容，对开发稳健高效经济的抗体药物生产工艺具有良好的指导意义。
3、抗体药物质量标准
生物药物开发过程中的生产工艺和质量控制具有很强的科技型，复杂性和挑战性，全面质量控制策略是保证生产的生物制药产品具有稳定可接受的质量水平，并在整个货架期保持质量稳定。在生物制药过程中，"遗传改变了的生物体""复杂的，多步骤的，长期的生产周期""广泛的在线检测与分析"是描述一个生物制药过程时常用的短语，生物仿制药开发过程中，质量标准的建立和控制是至关重要的一部分。在生物药研发质量控制过程中，尤其需要强调表达构建研究，细胞基质研究，原料的选择，生产认证研究和设施控制等几个方面。
生物仿制药法规政策"急人"
欧盟生物仿制药政策最早得到完善，已于2005年出台《生物仿制药指导原则》，2006～2010年陆续出台9个细分领域的指导守则，现已有7个生物仿制药上市；而美国已于两个星期前出台了新的针对生物仿制药的法规；日本、韩国、加拿大、WHO等国家和组织参照欧盟，相继出台了生物仿制药申请指导原则。目前中国生物仿制药开发主要参考FDA，EMA，ICH关于生物药物开发原则和指南，国内目前已有大量生物仿制药上市，但还没有明确的生物仿制药法规。
我国抗体类药物的市场化刚刚起步，主要表现为工艺水平不高，产业化规模较小，相关科技人才不足，缺乏核心技术，产学研脱节等。鉴于国内企业纷纷上马生物仿制药项目，急需良好的药物研发指导原则，因此中国生物仿制药法规的早日出台对规范国家生物仿制药行业发展，促进产学研投资机构的积极性至关重要。
开发生物仿制药已经是未来几年医药行业的趋势，"识时务者为俊杰"，学术界和工业界对生物仿制药的开发技术进行广泛深入的交流探讨对行业的良好发展具有极大的推进作用。生物仿制药的前景很美好，同时也面临着极为严峻的技术和资金挑战，谁能最终在这场"没有硝烟的战争"中胜出，我们拭目以待。（
